糖尿病性脑损害的内质网应激和总三萜酸逆转作用
[研究的主要目的和意义]糖尿病是一种慢性疾病,长期糖代谢紊乱导致中枢神经系统的损害,进而发展为糖尿病性脑病。其发病机制还不是十分清楚,治疗药物的品种也十分有限。
胰岛素是人体胰岛分泌的重要激素，不仅参与能量代谢的调节，同时也是一种神经营养因子，长时间严重不足可造成神经元退行性变。80年代中期，胰岛素与认知的关系已开始受到注意，发现海马和部分脑皮层存在高密度胰岛素受体。但是在神经元中没有葡萄糖转运分子对胰岛素反应，所以胰岛素受体的作用未被充分认识。现在认为神经元的胰岛素受体主要参与胰岛素的神经营养作用。中枢的胰岛素受体的alpha;和beta;亚基可与中枢胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1)受体的alpha;和beta;亚基组成混合的四聚体，提示胰岛素具有神经营养作用。胰岛素生物作用障碍与糖尿病脑病密切相关，胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌不足通过影响脑内葡萄糖代谢及神经营养作用而改变脑组织的神经生理功能、解剖结构，导致认知功能障碍。
氧化应激增多也是糖尿病性脑损伤的一个重要因素。脑内葡萄糖的一个毒性作用是由活性氧簇的生成和清除失衡介导的。在糖尿病大鼠脑微脉管系统和脑组织中,葡萄糖水平增高,脂质过氧化物含量增加,造成氧化损伤。另外,脑内的SOD、过氧化氢酶以及抗氧化酶活性明显下降。已有的研究表明,糖尿病大鼠脑SOD基因表达与SOD酶活性均显著增高,使糖尿病大鼠脑更易受到氧自由基的攻击而产生病变。另外,高血糖激活PKC,产生氧化应激,氧化应激可通过激活PARP进一步增强PKC活性,由此形成氧化应激恶性循环,造成糖尿病脑氧化应激损伤。
此外，内质网应激在糖尿病性脑损伤中也发挥相当重要的作用。非折叠蛋白在内质网腔内堆积或钙流失使细胞产生内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERStress),并启动非折叠蛋白应答(unfoldedproteinresponse,UPR)信号转导通路,关闭普通总蛋白的合成,激活内质网常驻蛋白表达,提高内质网折叠加工蛋白的能力。有研究显示,在AD脑中tau蛋白磷酸化及A沉积,能引起神经元发生ERStress,并导致神经元退变。所以,ERStress很可能在糖尿病脑病的发病机制中发挥重要作用。
因此，在糖尿病模型大鼠的脑中，有一定的依据怀疑其大脑皮质组织由于氧化的伤害（内质网应激和氧化应激）导致脑损伤。在本次实验中，我们假设：受损伤的线粒体和内质网引起脑内的氧化状态会导致一种炎症状态，这种炎症状态会导致胰岛素信号通路的下降，而本次实验所使用的主要药物TTA（总三萜酸）会有效减轻由于糖尿病引起的脑内的病理性改变。
[拟研究或解决的问题]
1、研究糖尿病对脑组织的损伤及相关氧化机制
2、研究特定药物对糖尿病脑组织损伤的治疗效果
