开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、课题研究背景:
心肌缺血的损伤是因为心肌缺氧、缺营养成分所造成心肌细胞坏死或暂时功能受损,多部分会发生传导阻滞下壁心肌梗死可能会导致完全性右束枝阻滞。而缺血再灌注损伤是因为血液HbO2中的氧与受损心肌细胞或坏死心肌细胞的溶解物质反应形成氧自由基对部分心肌有损伤作用。缺血所引的组织损伤是致死性疾病的主要原因,诸如冠动脉硬化导致的心肌梗死、脑卒中等。在缺血性疾病抢救和治疗过程中,医学家们渐渐发现,对组织造成损伤的主要因素,不是缺血本身,而是恢复血液供应后,过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的组织内的细胞造成的,这种损伤,叫做组织缺血再灌注损伤。随着心脏外科体外循环、冠状动脉搭桥手术、复杂先天性心脏病纠治术、瓣膜置换术及大血管外科手术等技术的推广应用,心肌缺血/再灌注损伤已成为影响心脏血管外科手术疗效的主要难题。心脏离体研究能够排除体内神经系统的干扰,是心肌缺血再灌注研究的重要模型。豚鼠心脏动作电位、Ca2 与人类极为相似,是研究离体心脏的较好动物。心肌缺血再灌注导致的心肌可逆性或不可逆性损伤均造成心肌舒缩功能降低,表现为持久的心输出量减少,心室内压最大变化速率降低,再灌性心律失常、心肌内酶的外漏和冠脉流量减少等。心肌缺血再灌注损伤中反应性氧族和钙超载间存在着相互促进作用,是引起心肌细胞损伤和死亡的两个重要机制。反应性氧族包括:过氧化氢、超氧自由基、个重要机制。反应性氧族包括:过氧化氢、超氧自由基、致脂质过氧化和巯基基团的氧化,由此引起膜通透性和构型改变,并使多种细胞蛋白功能发生改变。目前对心肌缺血- 再灌注损伤的防治主要包括抗氧化治疗、钙拮抗剂、Na /H 交换抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗细胞粘附分子药物、一氧化氮替代治疗等。尽管缺血再灌注损伤防治药物种类繁多,但如何寻找高效、安全、适于临床应用的药物仍有待进一步研究。
二、国内外研究现状:
目前研究所采用的豚鼠缺血再灌注模型各不相同,缺血时间的选择上有30min、40min、60min、120min等,再灌注时间的选择上有35min、60min、120min等,本实验选择30min缺血时间,再灌注时间为30min。许多研究者选用了大鼠离体心脏来做一些药物关于心肌缺血再灌注损伤的研究,如丹参总酚酸、银杏叶提取物、红景天苷等。纳米粒子是指粒度在1100nm之间的粒子(纳米粒子又称超细微粒)。属于胶体粒子大小的范畴。它们处于原子簇和宏观物体之间的过度区,处于微观体系和宏观体系之间,是由数目不多的原子或分子组成的集团,因此它们既非典型的微观系统亦非典型的宏观系统。可以预见,纳米粒子应具有一些新异的物理化学特性。纳米粒子在生物和医学领域也有广泛的应用。
三、课题主要研究内容
本实验通过观察CSN纳米粒对豚鼠离体心脏缺血再灌的影响,旨在评价CNS纳米粒对离体心脏缺血再灌注是否具有一定的保护作用以及它的用药剂量。实验方法:
取体重350400g豚鼠24只,雌雄各半,随机分为5组,每组6只。模型组(灌流液 溶媒)对照组,氯化铁组(0.03mg/ml),阳性对照组(丹参酮IIA磺酸钠0.1mg/ml)[[i]],CSN高(0.1mg/ml)、中(0.01mg/ml)和低(0.001mg/ml)剂量组。
豚鼠击昏后迅速取出心脏,放在0-4℃的氧饱和洛氏液中,进行主动脉插管,固定后连接Langendorff装置。用通有氧气的洛氏液(NaCl 154.0mM, KCl 5.6mM, CaCl2 2.1mM, NaHCO3 5.9mM, Glucose 5.5mM)灌流,灌流温度37.00.5℃,高度60-80cm.[[ii]]稳定15min后,停灌30min,恢复灌流30min。复灌同时用恒流泵持续给药30min(1ml/min)。
试验结束后,心脏分别用10%中性福尔马林和2.5%戊二醛溶液保存后做病理和电镜切片。观察心肌细胞对铁离子的吞噬情况。
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