课题名称心脑欣胶囊对不可预知慢性应激刺激抑郁模型大鼠的抗抑郁作用研究 课题性质 基础研究 radic;应用课题 设计型 调研综述 理论研究 开题报告内容：一、拟研究或解决的问题：抑郁症是一种常见的情绪障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的情绪低落为主要临床特征，且情绪低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。现代药物对抑郁症的治疗主要有单胺氧化酶抑制剂，三环类/四环类，选择性5-HT再摄取抑制剂，选择性NE再摄取抑制剂等，传统中药主要以疏肝解郁类药物为主。心脑欣胶囊目前主要治疗益气养阴，活血化瘀。用于气阴不足，瘀血阻滞所引起头晕，头痛，心悸。 在临床上有患者服用心脑欣也有一定的抗抑郁疗效，因此本课题拟开展心脑欣胶囊对不可预知慢性应激抑郁模型大鼠的作用，探讨该方的抗抑郁作用药效。二、研究方法：1材料1.1药品心脑欣胶囊,氟西汀1.2 动物SD大鼠，雄性，体重20020g，每组10只，共6组。动物分笼饲养，保持12h昼夜节律，室温221C，自由饮水摄食。 1.3 主要仪器程控穿梭箱（DCS-2），医科院药物研究所研制；大鼠跳台，医科院药物研究所研制。2 方法2.1慢性不可预知应激模型的制备及分组给药选择在开野实验中行为学评分相近的SD大鼠，随机分为 6组，每组10只。除空白组外其余各组在 21d 内共接受各种不同的刺激，大鼠随机分成6组，分别为空白组，模型组，阳性对照组，心脑欣胶囊高、中、低剂量组，空白组给予蒸馏水，阳性对照组采用氟西汀（20mg/kg），每日上午8时灌胃给药，每日1次，持续21天。大鼠在21天中受到的应激刺激包括：3次1小时电击（平均1mA，持续1~10秒，平均每分钟一次电击）；2次40小时禁食，2次40小时禁水，3次4℃冷水中游泳5分钟，2次40℃环境中5分钟，2次高速水平方向摇晃30分钟，2次昼夜循环颠倒。每2或3天给予一次刺激，以半随机方式给予。正各组每日上午8时灌胃，连续21d。2.2不可预知的慢性应激刺激抑郁模型大鼠敞箱实验 在最后一次慢性应激刺激的48~72小时后，将大鼠置于95dB的白噪声中1小时，然后立即将大鼠放入1.22m245m高的敞箱（44方格）中测试6分钟。空白组动物不给予任何刺激，自由进食进水。记录比较空白组大鼠和各给药组在前3分钟内方格间的穿行次数以及整个6分钟内的排粪次数。2.3 大鼠未预知的长期应激刺激穿梭箱实验 将动物放入空穿梭箱的一端，使之先适应测试环境3分钟。然后进行30次回避试验：每次试验的前4秒均出现噪声信号，若此间无回避反应发生，大鼠将受到0.8mA足部电击；若此间无逃避反应发生，则电击将终止。记录动物在整个实验中遭受电击的次数和被电击的累计时间。2.4 抑郁模型大鼠强迫游泳实验 将大鼠放入水深23cm的有机玻璃圆筒（水温25C）中强迫游泳，15min后在32C下烤干，然后放回笼中。24h后再将动物放回圆筒中，记录并比较各组大鼠在5min内保持漂浮不动的时间。大鼠刚放入时，拼命游泳并试图爬上圆筒壁或潜入筒底，2-3min后动物活动减弱，活动之间有较长的不动间歇，并且间歇时间愈来愈长。动物不动行为的判断标准：大鼠微卷躯体，但保持垂直姿势，鼻孔露出水面。以大鼠不动时间为指标，观察各组大鼠不动时间的差异2.5 抑郁模型大鼠跳台回避实验 于末次给药 60mim后，将各组大鼠依次置于大鼠跳台仪的橡胶平台上，当大鼠跳下平台，四肢接触铜栅，就会遭到电击（电流强度为 0.75 mA），这时立即将大鼠从实验装置中取出，放回笼内，30s后再次接受相同测试。直到每只大鼠在跳台上的停留时间ge;1min，则测试结束。如果大鼠在完成 15 次训练（trials）后，在跳台上的停留时间仍然少于 1min，那么大鼠的学习指数就记做 15，比较各组大鼠学习指数即训练次数的差异三、文献综述：抑郁症的研究进展和心脑欣胶囊的研究概况综述随着人们生活节奏的逐渐加快，精神压力不断增加，抑郁症的发病率正迅速攀升，预计至2020年，将成为世界上仅次于冠心病的第2大疾病。该症以情感性精神障碍为主要表现类型，以持久而显著的心境低落为主要特征。表现为言语少、情绪低、精神及运动迟缓，甚至有自杀企图等症状。迄今发病机制不明，可能与遗传、神经内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素和5－羟色胺等单胺神经递质含量减少及其受体功能下调有关，药物治疗仍是其主要方法。 1现代药物对抑郁症的治疗1）单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor, MAOI )MAOI是一类特异性抑制体内MAO活性的药物，其机理是通过抑制MAO，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，相对增加中枢单胺类递质的浓度，提高情绪，产生抗抑郁作用。由于对外周MAO-A的作用较小，其副反应较轻，临床应用较传统药物安全、疗效更好，且不引起干酪反应[1]。2）三环类/四环类(tricyclic antidepressants, TCA /Tetracyclic antidepressants) 作用机制为通过抑制脑内突触NE和5-HT的再摄取，增加突触间隙中NE和5-HT的浓度而起治疗作用。代表药有叔胺类的丙咪嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明和仲胺类的去甲丙咪嗪、去甲替林等。虽对抑郁障碍疗效确切，但对抑郁症患者应用较为局限。[2]3）选择性5-HT再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI )该类药物对胆碱、多巴胺（DA）及NE能神经影响较小，但对5-HT有高度选择性。经口服吸收后数分钟便可抑制5-HT的再摄取，但临床发挥抗抑郁作用却发生在几周后，所以该类药物一般均有2－3周的起效期。[3]4）选择性NE再摄取抑制剂(noradrenaline reuptake inhibitor, NARI、NRI)NARI抑制中枢神经突触前膜的NE再摄取，有明资料表明该药抗抑郁治疗耐受性好、复发率低、安全有效。副作用少，常见有口干、便秘、出汗、失眠、乏力、眩晕等。[4]2中医学对抑郁症的治疗和研究抑郁症属中医郁证范畴。《黄帝内经》认为，抑郁症的核心病机是肝郁。中医认为肝主疏泄，疏即疏通，泄即发泄、升发，肝的疏泄是调畅全身气机，推动血和津液运行的一个重要功能。[5]肝气疏泄正常，则气机畅通，气血和调，脏腑活动正常。如果肝失疏泄，木失条达，则导致抑郁症。临床常用疏肝理气法，代表方为逍遥散 （柴胡、当归、白芍、茯苓、白术、炙甘草、薄荷、生姜）、柴胡疏肝散（柴胡、白芍、枳壳、炙甘草、川芎、香附、陈皮）；如果肝郁化火，抑郁症加重，表现为急躁易怒，舌红苔黄，临床常用疏肝清热法，代表方为丹栀逍遥散（逍遥散加丹皮、栀子）；如果肝郁化火日久伤阴，抑郁症进一步加重，表现为头晕耳鸣等肾阴虚症，临床常用补肾疏肝法，代表方为滋水清肝饮（生地黄、山茱萸、茯苓、山药、丹皮、泽泻、柴胡、当归、白芍、白术、炙甘草）。3心脑欣胶囊的研究概况1）对慢性脑供血不足的治疗作用[6]心脑欣胶囊治疗慢性脑供血不足后发现,心脑欣胶囊治疗组患者头晕、头痛等临床症状明显缓解或消失，治疗有效率明显提高，可为慢性脑供血不足治疗提供新的选择。2）对心绞痛的治疗作用[7]连续服用心脑欣胶囊和诺迪康胶囊,两组病人每周心绞痛发作次数显著减少和每次心绞痛发作持续时间明显缩短。两种药物治疗心绞痛的总有效率分别达91.1 %和87.5 %。经服药治疗后,两组病人的心电图改善有效率达60 %以上。3）心脑欣胶囊组成药物的药理作用①红景天的对学习记忆的影响[8] 采用跳台和水迷宫试验及海马中乙酰胆碱(ACh) 及胆碱乙酰转移酶（ChAT) 的测定研究红景天对学习记忆的作用。结果显示,红景天素对东莨菪碱所致的大鼠的学习记忆障碍有明显的改善作用,能增强含量海马中ACh 及ChAT活性,降低脑组织LPO含量,增强SOD活性,阻抑大脑、海马的锥体细胞的退行性变化的作用。同时红景天对大鼠脑缺血再灌注损伤时脑神经细胞具有保护作用，其中的主要成分红景天苷可通过抗自由基功能影响代谢并保护神经细胞。②枸杞子对学习记忆的影响[9]枸杞子对实验性动物学习记忆具有保护作用,并能对抗理化因素所致的记忆损害。研究表明, 具有促智作用的中药多为补肾填精药。含有枸杞子原料的补肾名方,如右归丸等是脑萎缩伴有智力障碍患者的主方。给小鼠按体重20ml/kg右归丸水溶液灌胃, 连续5天, 能显著对抗记忆获得性障碍。③沙棘的保肝作用[10] 沙棘籽油对四氯化碳所致肝损伤小鼠丙二醛和血清谷丙氨酸氨基转移酶的升高有明显的抑制作用，可以防止脂肪肝形成，减少肝脏总脂质及组分的含量；沙棘中含有的苹果酸、草酸等有机酸具有缓解抗生素和其他药物毒性的作用，可保护肝脏；所含磷脂类化合物是一种生物活性较高的成分，可促进细胞代谢，改善肝功能并有促进肝细胞恢复蛋白质合成的能力。四、存在问题及展望综上所述,由于抑郁症的发病机制甚为复杂，诱发原因较多，合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、副作用大和易复发等缺陷。祖国医学治疗各种精神障碍在历史上早有记载。抑郁症在中医属于郁证范畴，以肝气郁结，痰火内郁，心神失养为主要病机。中医学对抑郁症的治疗积累了丰富的经验,且中药材药源丰富,副作用小,故运用中药治疗抑郁症已逐渐得到人们重视。但中药复方成分复杂，有效成分不明确，作用机理尚未阐明，因此我们试图研究心脑欣胶囊抗抑郁作用药效，从中药复方中寻找、研制疗效好、副作用小、适合长期服用的抗抑郁药物，为临床发现新的抗抑郁药物做出贡献。参考文献：[1]姚辉,陶领纲.抑郁症患者抗抑郁治疗前后细胞免疫及单胺类神经递质代谢产物的变化特征.中国临床康复.2004,8(15)2978-9[2]王英豪.抗抑郁药物研究进展.中国药业，2004,13(5)76-7[3]文彬,韩伟.选择性5-HT再摄取抑制剂治疗抑郁症的应用现状.中国临床康复.2004,8(15):2952[4]郭 珊,郭克锋.抑郁症的研究进展.中国临床康复,2005,9(4):131-133[5]郭蓉娟,欧阳帅领,崔丽凤.抑郁症中医药研究现状环球中医药.2009,2(1):19-26[6]蒙兰青, 黄瑞雅, 韦叶生.心脑欣胶囊治疗慢性脑供血不足的疗效观察.中国中药杂志，2007,32（17）[7]陈凌, 胡婉英, 顾仁樾.心脑欣胶囊治疗心绞痛病人的疗效.药学服务与研究,2006,6(3)[8]王家明 ,闫继平,王盛虔.红景天的药理作用研究进展,中医药学报，2003,31（4).[9]朱燕飞.枸杞子药理作用概述，浙江中西医结合杂志2005,15(5).[10]邓小娟，司传领，刘忠，许英.沙棘的药理作用研究进展，中国药业，2009,18（1）
