一、课题背景随着人类平均寿命的延长，社会人口的老龄化，老年期痴呆病人的发病率日趋增高，老年期痴呆已成为严重影响人类晚年生活质量的主要疾病之一，其中60-70%的痴呆症患者为阿尔兹海默症（Alzheimers disease, AD），阿尔兹海默症是一种慢性进行性的神经退行性疾病，目前已知的病理特征主要包括beta;-淀粉样蛋白沉淀（beta;-amyloid, Abeta;）、神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）以及胆碱能功能障碍导致[1,2]。
设计开发治疗阿尔茨海默病的药物一直是药物研发领域的热点和难点， 其中乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase， AChE）抑制剂的研究最为活跃并已在临床有较好疗效但仍无法达到预期效果[3]。
鉴于单靶点药物在治疗多因素疾病时，往往难以达到预期效果，还可能引发毒性。
目前药物的研究策略逐渐转向多靶点药物的设计，多靶点药物可以通过调控疾病的多个环节，提高疗效，减少不良反应， 并改善耐药性，呈现出良好的应用前景[4,5]。
目前AD的详细致病机制仍不清楚，其中胆碱能假说能解释部分病理现象。
研究发现AD患者基底前脑区的胆碱能神经元丢失，导致胆碱的合成、储存、释放和摄取减少，进而导致痴呆症状。
基于胆碱能学说，可以通过抑制负责降解神经递质的胆碱酯酶（cholinesterase， ChE） 的活性来改善胆碱能功能，使突触间隙神经递质浓度增加，胆碱能传递增强，可有效改善AD的认知障碍[6,7,8]。
据此设计开发并已经商品化的AChE 抑制剂有他克林（tacrine）[9]、加兰他敏（galantamine）[10]、多奈哌齐（donepezil）[11] 和利斯的明（rivastigmine）[12]。
其中，他克林因其严重的肝毒性，临床上现已停用。
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