一、选题内容概述
多西他赛是一种双萜紫杉醇烷衍生物，抗癌活性优于紫杉醇，其体外活性是紫杉醇的 1.3～12倍。多西他赛作用机制同紫杉醇，主要是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形成的微管的解聚，从而导致维管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制细胞分裂和增值，导致细胞死亡。作为目前抗恶性肿瘤的一线药物，多西他赛主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌及黑色素瘤等也有一定疗效。因其良好的抗癌活性，多西他赛被批准用于临床以来，几乎在所有国家都已上市。但多西他赛水溶性差，目前上市制剂主要利用吐温80增溶，但吐温80静脉注射后易引起严重过敏、神经毒性等不良反应，故临用前需配合使用抗组胺药和非甾体抗炎药进行预处理。此外，该制剂属两剂包装，即含有药物浓溶液和稀释剂，使用过程操作繁琐，更容易产生严重的二次污染。
对于多西他赛的衍生化，各国药物学家进行了各种研究，其中JJH是多西他赛衍生物的一种，保留其抗癌活性，减少增溶剂等辅料引起的不良反应，是一类新药。但是目前，JJH还没有相应的质量标准，这导致JJH的生产质量得不到规范与保障，其临床使用也存在相应隐患。
二、相关研究现状
多西他赛于1996年被美国FDA批准上市，至今为止，已经有了一套完整而成熟的质量标准体系。目前美国药典和欧洲药典都有收录多西他赛的质量标准，其具体包括的项目有：
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USP40 |
EP9.0 |
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定义 性质：外观，溶解度 鉴别：比旋度，红外吸收光谱法 检查：溶液外观，比旋度，相关物质（LC），水分，炽灼残渣，细菌内毒素 含量测定，储存，杂质（共7种） |
定义 鉴别：红外吸收光谱法，样品溶液主峰的保留时间与标准溶液的保留时间之比 含量测定：HPLC-UV 杂质检查：炽灼残渣，重金属，有机杂质（HPLC） 特征检测：微生物计数试验及特定微生物检测，细菌内毒素检测，水分，比旋度 其他要求：标签，储存与包装 |
此外已经有大量文献报道了多西他赛的含量测定方法以及相关物质的检测，这些文献中大多使用HPLC-UV或是LC-MS进行检测。
三、选题目的及意义
药物关系到人民的生命安全，药物的质量标准根据药物本身的理化性质和生物学性质、来源、制备工艺和生产及贮存运输过程中的各个环节而建立，是国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定，是药品生产供应、检验、使用和药政管理部门共同遵循的法定依据，任何新药在上市生产、使用之前，都应建立相应的质量标准。JJH属于一类新药，在上市之前应当具备完整的质量标准体系。
四、研究方法与手段
药品质量标准应能准确、全面反映药品的特征，在药品质量标准与相应的材料研究中，含量测定方法应测定出活性成分，同时排除辅料在内的共存物的干扰；要体现制备工艺路线和原辅料及中间体的情况；能反映原辅料、中间体和副产物在成品中的残留情况；能反映贮存过程中被氧化、还原、分解的情况以及其产物的残留情况和允许的限度。
本课题借助各种药物分析技术手段如GC、LC-MS、HPLC、IR、UV等，参考各国药典及已有的相关文献，首先对已有的方法进行优化，使之适合于JJH的分析，建立起JJH的质量检测方法，在毕业设计的时间内部分拟定出JJH的质量标准，为其生产过程提供相应的指导，为其上市及临床使用提供安全保障。
JJH是多西他赛的衍生物，其结构大部分与多西他赛相似，只在其结构上新引入了基团。因此，在对JJH及其有关物质进行质量研究时，可先用多西他赛已有的美国药典标准及已有文献同时对多西他赛和JJH进行试验条件的验证。根据验证结果的比较、JJH的结构、多西他赛所连接的基团的结构特点与化学性质以及所连基团对多西他赛原结构产生的影响，逐一更改优化每一试验步骤中的各项条件，建立起最为合适的方法；并根据验证结果中JJH合成路线中产生的有关物质（杂质、起始原料、中间体等）的保留时间，将这些有关物质大致分组后，再根据每组有关物质不同的结构、性质进行条件优化。经过方法优化并进行方法学验证合格之后，将最优的方法应用于JJH的质量研究并建立相应的质量标准。
五、可使用的仪器
Shimadzu UV2401紫外-可见吸收光谱仪
Jasco FT/IR-4100傅里叶变换红外光谱仪
Bruker AV-500
Finnigan TSQ Quantum LC-MS/MS，ESI正离子质谱
Agilent6224TOFLC/MS 联用仪，AgilentMassHunter Qualitative Analysis（美国Agilent公司）软件等
五、工作计划
2月25日3月10日：进行文献查阅，完成开题报告。
3月11日5月10日：完成JJH部分质量研究试验条件的优化并验证。
5月11日5月20日：完成毕业论文初稿的撰写工作。
5月21日5月30日：完成毕业论文的评阅与修改工作。
5月31日6月10日：完成毕业论文答辩工作。
[参考文献]
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一、选题内容概述
多西他赛是一种双萜紫杉醇烷衍生物，抗癌活性优于紫杉醇，其体外活性是紫杉醇的 1.3～12倍。多西他赛作用机制同紫杉醇，主要是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形成的微管的解聚，从而导致维管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制细胞分裂和增值，导致细胞死亡。作为目前抗恶性肿瘤的一线药物，多西他赛主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌及黑色素瘤等也有一定疗效。因其良好的抗癌活性，多西他赛被批准用于临床以来，几乎在所有国家都已上市。但多西他赛水溶性差，目前上市制剂主要利用吐温80增溶，但吐温80静脉注射后易引起严重过敏、神经毒性等不良反应，故临用前需配合使用抗组胺药和非甾体抗炎药进行预处理。此外，该制剂属两剂包装，即含有药物浓溶液和稀释剂，使用过程操作繁琐，更容易产生严重的二次污染。
对于多西他赛的衍生化，各国药物学家进行了各种研究，其中JJH是多西他赛衍生物的一种，保留其抗癌活性，减少增溶剂等辅料引起的不良反应，是一类新药。但是目前，JJH还没有相应的质量标准，这导致JJH的生产质量得不到规范与保障，其临床使用也存在相应隐患。
二、相关研究现状
多西他赛于1996年被美国FDA批准上市，至今为止，已经有了一套完整而成熟的质量标准体系。目前美国药典和欧洲药典都有收录多西他赛的质量标准，其具体包括的项目有：
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