重组高密度脂蛋白的制备及其巨噬泡沫细胞摄取机制研究
课题依据
高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）是血浆中密度最大、载脂蛋白含量最高的脂蛋白，能通过与HDL受体结合，将血液和组织中多余的胆固醇转运至肝脏分解，即逆转运过程，因而具有清除多余胆固醇的功能。临床上通常利用重组高密度脂蛋白（reconstructedhighdensitylipoprotein，rHDL）防治动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）等心脑血管疾病。
HDL结构中含有载脂蛋白、磷脂、胆固醇和少量脂肪酸等成分。新生的HDL呈盘状，主要由载脂蛋白A-I（apolipoproteinA-I，apoA-I）包围磷脂双层膜所组成，类似于制剂学中的脂质体；成熟的HDL为球状，为载脂蛋白和磷脂单层膜包裹胆固醇酯（cholesterolester，CE）、甘油三酯（triglyceride，TG）组成，是由新生的HDL在代谢中携带胆固醇，在酶作用下变成胆固醇酯，进入脂质核心所形成，与固体脂质纳米粒的结构相似。
HDL具有较长的半衰期（t1/23-4天）、内源性、生物相容性、生物可降解性以及不被网状内皮系统识别和清除的特性，使其作为潜在的药物载体受到关注，已取得重要进展。目前这方面研究主要在于利用HDL的代谢途径和受体存在的部位，借助重组载体包载抗肿瘤或肝疾病防治等药物，达到靶向传输的目的，并没有充分利用HDL本身的生理功能和作用。鉴于此，越来越多的研究关注HDL本身的抗炎、抗氧化、抗血栓等心血管保护作用，利用rHDL包载心血管类药物如丹参酮Pi;A、他汀类等，使其通过受体介导携带药物进入血管壁动脉粥样病灶部位，产生与药物协同治疗效应，发挥载体本身的应用价值。然而，根据近红外离体成像的研究发现，虽然载药HDL较普通微粒给药系统（纳米粒或脂质体）具有一定的AS斑块靶向能力，但仍在很大程度上被肝脏摄取（内源性HDL的生理归属脏器），使得递送至病灶斑块部位的药量减少，药效降低。由于AS斑块由多种细胞构成，寻找对AS发生、发展至关重要的细胞，利用特异性靶向因子修饰HDL，是将药物深入递送至AS病灶处关键细胞内，有效治疗AS的关键所在。
据报道，AS斑块主要由巨噬细胞、泡沫细胞等构成，且巨噬细胞在AS斑块的形成和破裂过程中发挥关键作用。大量研究证实，在AS早期，巨噬细胞分泌可结合低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）的蛋白聚糖，促进脂蛋白在内膜中滞留；巨噬细胞通过吞噬脂质形成泡沫细胞引起脂质在血管壁堆积；巨噬细胞分泌多种细胞因子，促进局部内皮下炎症的发展。在发展的斑块中，巨噬细胞在生长因子缺失、氧化应激、凋亡受体激活等刺激下发生凋亡，不能有效清除的凋亡巨噬细胞可形成坏死核心；巨噬细胞可触发平滑肌细胞凋亡，减少平滑肌细胞合成胶原，并通过分泌基质金属蛋白酶而降解细胞外基质导致纤维帽变薄；巨噬细胞表达的强效促凝因子-组织因子，可导致血小板聚集、血栓形成，造成临床危象，这些研究揭示了巨噬细胞可作为AS有效治疗的新靶点。
研究目标
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