中国药科大学
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- 选题意义
恩曲他滨和替诺福伟均是新型的核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV和HBV感染均有较好的治疗效果，且具有良好的安全性和较高的耐药屏障。目前，乙肝病毒不断蔓延，感染HIV的人数不断增加，据世界卫生组织统计，全世界约有3.5亿乙型肝炎病毒（HBV）携带者，占全球人口的5%以上；全球艾滋病患者已超过6500万人。慢性乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒（HBV）引起的，乙型肝炎患者和HBV携带者是本病的主要传染源，HBV可通过母婴、血和血液制品、破损的皮肤黏膜及性接触传播。艾滋病（获得性免疫缺陷综合征，Acquuired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）是由于人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，简称HIV）侵入人体后引起的严重疾病。HIV将人体免疫系统中的CD4 T淋巴细胞作为攻击目标，大量吞噬、破坏CD4 T淋巴细胞，从而破坏人的免疫系统，最终使免疫系统崩溃，使人体因丧失对各种疾病的抵抗能力而发病并死亡。自美国1981年诊断出首例艾滋病患者以来，艾滋病病毒在全球范围内的传播速度惊人。根据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织2006年11月21日共同发布的《2006年世界艾滋病报告》，2006年全球新增艾滋病病毒感染者430万，感染者总数达3950万，同时全球又有290万人死于艾滋病。目前使用的抗病毒药物近50%是核苷类药物，近几年有不少疗效较好的核苷类抗病毒药物上市，但耐药现象不断出现。
恩曲他滨（emtricitabine）由美国Gilead Sciences公司研制开发，2003年7月首次在美国获准并上市。恩曲他滨为新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1、HIV-2、HBV均有抗病毒活性。恩曲他滨的的作用机理如下 ：恩曲他滨口服后被磷酸化为具有细胞活性的5rsquo;-三磷酸盐，5rsquo;-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链，与主链接合，导致链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶和HBV-DNA聚合酶活性。
替诺福韦（Tenofovir）是由美国Gilead sciences公司研发的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，被美国食品与药物管理局（FDA）批准与其他抗逆转录病毒药物联合治疗成人人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV）-1感染；此外，还具有良好的抗乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）活性，已批准用于治疗成人慢性乙型肝炎，对HIV/HBV合并感染以及拉米夫定耐药株有效。替诺福韦被细胞摄取，经细胞内腺苷酸激酶磷酸化为单磷酸中间产物，再被迅速转化为活性二磷酸形式，替诺福韦二磷酸盐（TFV-DP）通过竞争性与天然底物5rsquo;-磷酸腺苷三磷酸结合，整合进入DNA抑制HIV逆转录酶活性，最终阻止DNA链延长，终止病毒DNA复制。
恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂（Truvada）在拉米夫定（LAM）和阿德福韦（ADM）序贯治疗后仍存在耐药的患者中应用时更为便利。
由于恩曲他滨和替诺福韦有广阔的应用前景，国内出现相应的仿制药。目前，吉利德公司对于恩曲他滨和替诺福韦的基础专利占有垄断地位，并拥有一系列恩曲他滨和替诺福韦的药物组合专利。但是恩曲他滨和替诺福韦化合物本身在中国没有获得专利保护，因此在充分掌握现有技术的情况下，打破专利壁垒，合理地仿制，积极创新，在自身获得更广阔市场前景的同时，形成充分市场竞争力，降低抗艾滋病药物的市场价格，给艾滋病患者临床治疗的选择用药带来福音。本实验通过LC-MS/MS法测定恩曲他滨和替诺福韦的体内含量，为恩曲他滨和替诺福韦相关仿制药的生物等效性评价提供新思路和新方法，丰富恩曲他滨烦人替诺福韦的药代动力学研究，为其有效应用提供有力证据。
