- 文献综述
NQO1是编码还原型辅酶/醌氧化还原酶，又称为DT-硫辛酰胺脱氢酶(DT-diaphorase)，是一种黄素酶， NQO1在器官中分布广泛，但在肝脏、肾脏、肠胃道中水平最高。NQO1酶可受到各种化学物的诱导。NQO 1酶属于Ⅱ相代谢酶，在体内与其它Ⅰ、Ⅱ相代谢酶一起构成了体内对外源毒性物质的代谢网络, 在机体的解毒代谢中发挥着重要作用，它也能还原活性氧簇（ROS）。
传统观念认为，活性氧簇（ROS）只是一类造成细胞损伤的有害物质，近年的研究发现，ROS作为一种信号分子不仅参与细胞的增殖分化，还与其凋亡等生理作用有关。肿瘤组织相比正常细胞一直处于较高的氧化还原稳态中，对ROS的变化更加敏感，提高ROS含量使癌细胞突破“阈值”使其被选择性的破坏，而正常细胞距离“阈值”有一定的缓冲能力，因此合成NQO1抑制剂对对抗肿瘤细胞具有重要意义。
丝裂霉素( Mitomycin C, MMC) 是一种含醌烷化剂, 用于多种肿瘤化疗, MMC 对腹腔转移癌热灌注化疗研究中发现 NQO1 无活性病例疗效明显不如 NQO1 活性正常病例。以NQO1 cDNA 转染BE 细胞系而建立的高表达 NQO1 活性细胞株加快了对这类药物的筛选工作。目前研究的此类药物以 EO9 及 RH1为代表, 它们均为 NQO1 底物, 对有 NQO1 活性肿瘤细胞有较强杀伤作用, 药代动力学研究显示 EO9血浆清除率较快, 有剂量限制性肾毒性, 限制了其临床应用, 但经膀胱内给药并降低细胞外 PH 值治疗膀胱肿瘤的疗效较好。RH1 在转染并表达野生型 NQO1 的 BE-NQ7 细胞系中检测发现其细胞毒性是 MMC 的 5 倍 , RH1 血浆清除率较 EO9慢 10 倍, 肾脏代谢速度较肝脏慢, 使其肾毒性较EO9 低, 有着良好的临床应用前景。
在这些新颖的NQO1抑制剂中，1显示出对NQO1最强的活性抑制。为了找到更多强效的抑制剂，我们设计出基于1合理药物的一系列化合物。为了优化1的结构，鉴别反应的停驻结构要在NQO1的小型容器中和DIC比较分析。一般的分子取向和1的化学特征的空间位置和DIC相似（图2）。这表明，基于停驻构型，侧链更加明显，它凭借Tyr128，Phe232和一些其他残留占据了额外的容器结构，残留物涉及了显著的构象改变，它出现在NQO1的抑制剂上是Tyr128和Phe232。因此，碎片A（1区，图1B）很有可能是一个修饰位点，对-二甲基氨基苯基被一些类的取代芳香环所取代。并且，取代基可以插入中间，在微型容器和Trp105范德瓦耳斯相互作用中也十分的有利。因此，我们也设计了几个在环C（区域3，图1B）取代的化合物。典型的化合物也被减少，来研究alpha;,beta;-不饱和酮在抑制NQO1（区域2，图1B）中所起的作用。
参考文献：
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