1. 文献综述醌氧化还原酶1（NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1, NQO1）是一种广泛存在的黄素蛋白酶，它以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅基，经辅酶NAD(P)H提供电子，直接通过一次双电子转移过程将醌转化为氢醌[1]，由于双电子还原代谢并不经过活泼半醌自由基的步骤，因此避免了半醌自由基介导的ROS而产生细胞毒性。
研究表明， NQO1在包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤细胞中高表达[2]，起可以催化氧化还原循环剂（redox cyclers），发生还原氧化循环产生大量ROS ，并不断消耗NADPH/NADH等抗氧化物质，通过双重作用大幅度提升肿瘤细胞内ROS水平。
根据NQO1代谢酶在肿瘤组织和正常组织表达的差异性，可以开发新型NQO1靶向ROS生成剂作为新型高效低毒的抗肿瘤药物[3-6]。
目前已报到的多种醌类化合物都是通过NQO1酶还原活化产生抗肿瘤作用，如临床前或已进入临床的丝裂霉素（Mitomycin C, MMC）、EO9、RH1、链黑霉素（streptonigrin, STN）以及beta;-拉帕醌（beta;-lap）等 [7-8]。
图1.醌型NQO1酶代谢底物参考文献1) Jinlei Bian, Bang Deng, Lili Xu, Xiaoli Xu, Nan Wang, Tianhan Hu, Zeyu Yao, Jianyao Du c,LiYang,Yonghua Lei,Xiang Li, Haopeng Sun, Xiaojin Zhang , Qidong You .2-Substituted 3-methylnaphtho[1,2-b]furan-4,5-diones as novel L-shaped ortho-quinone substrates for NAD(P)H:quinoneoxidoreductase (NQO1). European Journal of Medicinal Chemistry 82 (2014) 56-672) X. Ma, X. Huang, Z. Moore, G. Huang, J.A. Kilgore, Y. Wang, S. Hammer, N.S. Williams, D.A.Boothman,J.Gao,Esterase-activatable b-lapachone prodrug micelles for NQO1-targeted lung cancer therapy, J. Control. Release 200(2015) 201-211.3) E. Swann, P. Barraja, A.M. Oberlander, W.T. Gardipee, A.R. Hudnott, H.D. Beall,C.J. Moody, Indolequinone antitumor agents: correlation between quinone structure and rate of metabolism by recombinant human NAD(P)H:quinone oxidoreductase, J. Med. Chem. 44 (2001) 3311-3319.4) M. Hassani, W. Cai, K.H. Koelsch, D.C. Holley, A.S. Rose, F. Olang, J.P. Lineswala,W.G. Holloway, J.M. Gerdes, M. Behforouz, H.D. Beall, Lavendamycin antitumor agents: structure-based design, synthesis, and NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) model validation with molecular docking and biological studies,J.Med.Chem.51(2008) 3104-3115.5) F.J. Alcan, J.M. Villalba, NQO1-directed antitumour quinones, Expert Opin.Ther. Pat. 17 (2007) 649-665.6) J.J.Newsome,M.Hassani,E.Swann,J.M.Bibby,H.D.Beall,C.J.Moody,Benzofuran-,benzothiophene-, indazole-andbenzisoxazole-quinones:excellentsubstratesfor NAD(P)H:quinoneoxidoreductase 1, Bioorg. Med.Chem. 21 (2013) 2999-3009.7) E.I. Parkinson, J.S. Bair, M. Cismesia, P.J. Hergenrother, Efficient NQO1 substrates are potent and selective anticancer agents, ACS Chem. Biol. 8 (2013) 2173-2183.8) X. Cheng, F. Liu, T. Yan, X. Zhou, L. Wu, K. Liao, G. Wang, H. Hao, Metabolic profile, enzyme kinetics, and reaction phenotyping of b-Lapachone metabolism in human liver and intestine in vitro, Mol. Pharmacol. 12 (2012) 3476-3485.2.研究内容目前大多数报道的NQO1底物，如II期临床药物beta;-拉帕醌 (beta;-lap)，其也可以被单电子氧化还原酶CPR所还原活化，从而对正常细胞产生毒性。
我们的研究小组最近发现,化合物DDO-7134 (图2) 对NQO1的选择性(selectivity ratioNQO1/CPR=6.37)远远高于beta;-lap对NQO1的选择性(selectivity ratioNQO1/CRP=1.36)。
DDO-7134对正常细胞毒性较低，使其成为一个潜在的更安全的抗癌候选药物。
图2. Compounds DDO-7134 (2) with high NQO1/CPR selective ratio was discovered in our previous reported work.3.拟解决的问题DDO-7134作为NQO1酶靶向抗肿瘤药物，其理化性质并不理想，成药性较差，且其NQO1酶还原活化速率较低，极大地限制了其在临床前研究的进一步应用。
化合物DDO-7134NQO1/CPR的选择性需要进一步提高，以获得安全性较高的药物。
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