目前，癌症仍然是影响人类健康的最主要因素之一，据报道全球每年新增病例猛增不下。近年来，随着人口老龄化的加剧、工作压力的增加及环境污染的加重，癌症所引起的死亡率高居不下。随着科学的不断发展进步，一部分癌症的治疗问题已经得以解决，但迄今为止，癌症的治疗依旧是科学发展所需攻克的一大难题。化学药物治疗是其重要的诊治手段之一，但大多数抗肿瘤药物溶解性低、毒副反应大及选择性差等一系列问题都影响着药物发挥其本身的作用。
基于抗肿瘤药物的难溶性，为了使其发挥更好地作用，在二十世纪末，发展起来一种新型的纳米微粒的药物传递系统：包括脂质体、胶束、纳米乳、纳米混悬液等多种递送体系。其中，纳米混悬液备受关注。纳米混悬液通常是指药物晶体与一种或多种高分子聚合物或者表面活性剂形成的一种稳定的亚微米级（＜1000nm）胶态分散体。
紫杉醇（PTX),由 Wani于1971年从红豆杉属植物短叶红豆杉树皮中提取的一种次生代谢产物。紫杉醇是一种双萜类伪生物碱，分子式为C49H53NO15，相对分子质量为871，由于其在红豆杉中的含量极低，1963年就已发现该活性物质，但1969年才将其提取出来，1971年，他们才与杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，用X-射线的方法，得出了这种活性物质的化学结构，一种三环二萜类化合物，把它称作为紫杉醇。但由于紫杉醇很难提取又溶解性较低，并没有引起大家的重视，直到1979年玫瑰爱因斯坦学院阐明了其独特的作用机理，美国国家癌症研究中心公布紫杉醇具有显著地抗肿瘤活性，进而紫杉醇才得到广泛的关注。紫杉醇的抗肿瘤机理是通过与微管蛋白N端的第31位氨基酸和第217~231位氨基酸结合，防止微管的解聚促进其装配并维持微管稳定，由于细胞中微管累积，不能够合成纺锤体微管，细胞停止分裂于有丝分裂的G2和M期，导致其无法复制。紫杉醇是目前唯一一种能控制癌细胞生长的植物药，被称为国内第一抗癌大药，在临床主要用于卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌治[2]，并且对食管癌、头颈癌等其他一些恶性肿瘤也有一定疗效，是目前临床化疗的一线用药。
纳米晶体提高难溶性药物溶出及生物利用度主要是基于其纳米尺寸效应，主要包括提高药物的溶解度，提高药物的溶出速度，多种吸收机制并存及提高难溶性药物的安全性等。（1）提高药物的溶解度，由于尺寸减小，物理化学性质被改变，这导致动力学溶解度的增加。这种现象可以用纳米晶体曲率增加来解释，溶解压力的增加，从而导致溶解度增加。根据Noyes-Whitney方程，增加药物的表面积可改善了难溶性活性物质的溶解速度，并且较高的溶解度导致浓度梯度增加，这将促进通过生物膜的被动扩散。此外，因为表面体积比随着尺寸的减小而增加，纳米材料对膜的粘附性增加，这种情况下对于药物输送是有利的，更长的保留时间会进一步促进活性物质的渗透吸收。（2）提高难溶性药物的溶出速度：根据 Noyes-Whitney方程，药物的溶出速度与药物颗粒表面积的大小、药物的扩散系数及扩散层厚度、药物的饱和溶解度与介质中药物浓度之差均具有一定的关系。由（1）可知，药物尺寸减小至纳米范围之内，药物饱和溶解度的增大，使得溶出速度增大。药物颗粒的大小亦影响着药物的扩散系数，颗粒越小扩散系数越大，扩散层的厚度越小，从而使得药物的溶出速度增加。溶解速率地增加及饱和状态的浓度增加是药物具有很好的渗透作用。（3）多种吸收机制并存：与微米级药物颗粒相比，药物纳米晶可通过多种方式吸收。如直接跨膜吸收、细胞间途径和跨细胞转运进行吸收。多种吸收机制并存可保证药物纳米晶良好的生物利用度，不仅可用于口服，还可用于局部。（4）提高难溶性药物的安全性：对于口服药物而言，纳米晶体的粒径足够小，可以进入到含有多孔结构的物质中，而胃肠道表面含有许多孔道，因此纳米晶体药物可在胃肠道中均匀的分布并能够防止局部浓度过高而引起中毒等副反应作用。对于注射药物而言，对于筋脉注射，粒径尺寸大于5mu;m的颗粒的含量应严格控制，因为毛细血管的最小尺寸约为5mu;m。高含量大于5mu;m的颗粒会导致毛细血管阻塞和栓塞。药物纳米悬浮液，作为胶体水分散体，在静脉内可以很好地耐受。对于眼部给药而言，纳米粒子通过减少局部刺激或沙砾感的发生，有利于粘膜递送中更好的耐受性。（5）提高药物根据实体瘤的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR），纳米化药物粒子更易聚集在肿瘤部分，具有更好的抗肿瘤效果。
[1] Yang Zhang, Hua Zhang, Xueqing Wang, et al. The eradication of breast cancer and cancer stem cells using octreotide modified paclitaxel active targeting micelles and salinomycin passive targeting micelles[J]. Biomaterials, 2012, 33(2):679-691.
[2] Pelikh O, Stahr P L, Huang C, et al. Nanocrystals for improved dermal drug delivery.[J]. European Journal of Pharmaceutics Biopharmaceutics, 2018.KINGSLEY J D, DOU H, MOREHEAD J, et al. Nanotechnology: a focus on nanoparticles as a drug delivery system [J]. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2006, 1(3): 340-50.
[3] Gao L, Liu G, Ma J, et al. Drug nanocrystals: In vivo, performances[J]. Journal of Controlled Release, 2012, 160(3):418-430.Nanocrystals for improved dermal drug delivery
[4] Peltonen L, Hirvonen J. Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling: critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods[J]. Journal of Pharmacy Pharmacology, 2010, 62(11):1569-79.
[5] Mller R H, Gohla S, Keckacd C M. State of the art of nanocrystals Special features, production, nanotoxicology aspects and intracellular delivery[J]. European Journal of Pharmaceutics Biopharmaceutics Official Journal of Arbeitsgemeinschaft Fr Pharmazeutische Verfahrenstechnik E V, 2011, 78(1).
