开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
以缓控释制剂（controlled/sustained release dosage form ）为主的现代给药系统(drug delivery system, DDS)是50年来药剂学与药物动力学发展的成果，在发达国家，无论是出于追求合理给药，还是出于对化合物专利后续保护的需求，缓控释制剂等给药系统都受到了高度重视。对于药物创新资源和能力尚处于发展阶段的中国，全新化合物创新药物的数量有限，研发缓控释制剂更具有经济和社会发展方面的意义。
以缓控释制剂制剂为主的现代给药系统，无论其以何种剂型出现，在动力学特征上都与传统的(conventional)剂型明显不同，这种差异主要体现在缓控释制剂具有一定的释放时程。从而在吸收动力学、血药动力学上也与传统剂型产生明显的差别，实现在药物动力学上的优化，以获得优化的治疗学（药效、安全性）效果。
缓控释制剂给药系统在制剂工艺技术上得到了空前的发展，但对一些基本问题仍然有待进行系统的研究和解答。
- 定量设计缓控释制剂释放特征的药物动力学基础，即要获得制定药物的缓控释制剂的最佳体内药物动力学特征是什么？在这个药物动力学特征下，如何设计缓控释制剂的释放动力学特征？
- 定量设计缓控释制剂释放特征的物理药剂学基础，即要获得目标设计释放特征，其处方与工艺定量设计基础是什么？处方中辅料如何定量影响活性药物的释放动力学？
- 缓控释制剂释放特征的稳定性如何定量评价？缓控释制剂的释放度控制往往是采取“窗口”控制法，即多个时间点的释放度测定结果如果落入规定的窗口范围内，择判断其符合质量标准。但在稳定性评价过程中，如何定量判断释放动力学特征的变化？崩解时限、溶出度等众多质量控制指标均为单一量化指标，而缓控释制剂释放度为多时间点测定，有无可能建立起“缓释度”、“控释度”等单一的量化指标？
本课题以实验室自制的美托洛尔延时脉冲微丸为模型主要针对上述的第二个问题研究其释药动力学机制，并拟在其释药动力学特征基础上探究辅料及工艺对于其释药动力学的影响，利用其特点对处方进行合理优化。
美托洛尔为选择性的beta;1受体拮抗药，有较弱的膜稳定作用，无内在拟交感活性。对心脏有较大的选择性作用，但较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有作用。本品可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压；立位及卧位均可降低血压；可减慢房室传导，使窦性心率减少。 口服吸收迅速、完全，首关代谢约50%。tmax为1.5小时，由于肝代谢的关系，其血浓度的个体差异较大。在血浆中约12%与血浆蛋白结合。能通过血脑屏障，脑脊液中的浓度约为血浆浓度的70%。本品主要以代谢物自尿排泄，t1/2为3～4小时。服用后血压的降低与其血浓度不呈线性关系，而心率的减少则与血浓度呈线性关系。口服后约1小时生效，作用持续3～6小时
常用其酒石酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦。熔点120～124℃。在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中易溶，在无水乙醇中略溶，在丙酮中极微溶解，在乙醚或苯中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。
人体的一些生理功能或病理现象呈明显的昼夜节律。研究这些现象的形成特征，可改变治疗学的某些观点，为临床合理用药提供重要依据。这在心血管系统中有明显表现，如人体血压、心率的昼夜节律（人体血压上午9~10时最高，此后逐渐下降，凌晨3时达最低值，在早晨清醒前又开始回升；心律达峰值时约在中午12时，而在睡眠时维持在较低的水平。），心肌梗塞和心源性猝死的昼夜节律，心绞痛发作的昼夜节律（无论稳定或不稳定型心绞痛，其发作均具有相似的昼夜节律。有人对1，002例慢性稳定型心绞痛患者的总共33，999次发作次数进行了分析，发现从00：00~06：00发作次数最少，06：00以后增多，10：00~11达发作峰值，这一节律在劳累型心绞痛特别显著。
时间药理学与临床实践相结合产生时间治疗学（chronotherapy）。在激素治疗、免疫和化疗等领域已有许多研究报道，并取得了一定的效果。与常规给药方法不同，时间性治疗是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化，以及药物在体内的代谢动力学特征、靶器官的敏感性节律等，制定出合理的给药剂量和给药时间，以获得最佳疗效和最小毒副作用。
美托洛尔脉冲控释微丸是根据心绞痛的时辰药理学特征研制的延时脉冲控释制剂。心绞痛有凌晨高发的特点，且美托洛尔在体内的持续作用时间较短，仅有3~6小时，而此时患者一般处于睡梦中不易服药，不能对于患者凌晨发病起到预防和及时的治疗作用。美托洛尔延时脉冲控释微丸很好的克服了上述问题可以使患者临睡前服药凌晨释药使美托洛尔的血药浓度达到有效治疗浓度起到预防和治疗作用。
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