新型CK2抑制剂的设计、合成及生物活性评价研究
1、蛋白激酶CK2简介
蛋白激酶CK2又称为酪蛋白激酶2（casein kinase Ⅱ），为一类高度保守的第二信使非依赖性苏/丝氨酸蛋白激酶，广泛存在于真核细胞的细胞质以及细胞核中[1]。CK2的磷酸化底物超过300多种，在细胞生长、增殖、凋亡和癌变等过程中有着重要的作用，参与多种疾病的发作以及发展进程，例如炎症、心血管疾病、退行性病变、肿瘤以及病毒和寄生虫感染等。因此，CK2已经成为一个有前景的治疗靶点。不同作用模式的CK2抑制剂相继诞生，按照其作用模式的不同，可以分作ATP竞争性和非ATP竞争性抑制剂，而后者又包括底物靶向抑制剂、CK2alpha; 亚基外部靶向抑制剂等。
2 蛋白激酶CK2抑制剂
2.1 ATP竞争性抑制剂 大量靶向活性位点的不同类型化合物都具有ATP竞争性抑制剂的特征，例如卤代化合物TBB衍生物（1～3）、提炼的多分衍生物(4～6),以及以吲哚喹啉为基础的衍生物等[2]。其中一些能够通过细胞膜，产生不同的生理效应，这种脱靶活性可能是与具有相似ATP结合位点的蛋白发生结合有关，因此其临床应用受到限制。ATP竞争性抑制剂的研究与开发近年来取得突破性进展，CK2抑制剂CX4945进入I期临床试验，开始面向晚期实体瘤和多发性骨髓瘤患者。
2.2 非ATP竞争性CK2抑制剂 最近研究发现，一些CK2小分子抑制剂并不直接靶向ATP结合位点，却能阻断CK2依赖性磷酸化过程[3]。
2.2.1 靶向CK2底物 CK2的一个显著特点为嗜酸性底物特异性，利用该特征可抑制其自身活性。Perea 等［4］以 HPV-16 E7 癌蛋白作为靶点，通过筛选噬菌体随机肽文库鉴别出可以结合 CK2底物酸性磷酸化受体位点，并因此抑制 CK2 催化磷酸化过程的肽类。其中一个活性肽，P15 可以消除 CK2 对 E7 的磷酸化。此外，当其与细胞穿透肽Tat 融合后，P15 成为肿瘤细胞的一个促凋亡肽，并在肿瘤动物模型和宫颈癌患者临床试验中表现出抗肿瘤活性。但是，在活细胞中，P15 对CK2 介导的磷酸化过程的特异性还有待观察，而且该肽的促凋亡及抗肿瘤特性同靶向 CK2 生理学底物的磷酸化受体区域的联系还需要进一步探索。
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