研究背景
PD-1，也称为CD279，是Ishida Y在1992年分离的第二代免疫检测点蛋白[1]。 PD-1属于CD28家族，表达T细胞，调节性T细胞（Tregs），疲惫T细胞，B细胞，自然杀伤细胞，自然杀伤T（NKT）细胞，树突状细胞（DC）和肿瘤相关巨噬细胞噬菌体（TAMs）[2,3]。作为55-kDa单体I型表面跨膜糖蛋白，PD-1分子由额外的IgV结构域，跨膜结构域和含有两个结构基序的细胞内细胞质结构域，基于免疫酪氨酸的抑制基序（ITIM）和免疫受体组成。基于抑制酪氨酸的开关基序（ITSM）[4]。 PD-1分子的两个配体PD-L1（CD274）和PD-L2（CD273）属于B7家族并且具有37％的序列同源性。已经在抗原呈递细胞，非淋巴器官和非造血细胞上检测到PD-L1 [5,6]，而PD-L2表达受到更多限制，主要见于DC和少数肿瘤细胞系[7]。 40-kDa PD-L1是I型跨膜蛋白，其包含细胞外IgV和IgC结构域，跨膜结构域和细胞内结构域。 PD-1 / PD-L1相互作用向活化的T细胞释放共抑制信号，诱导T细胞凋亡，无能和功能衰竭[8,9]。结果，T细胞对抗原刺激的活性，包括增殖，细胞因子分泌和细胞溶解活性降低。通常，PD-1和广泛表达的PD-L1充当内在的负反馈系统，通过抑制T细胞炎症活性来下调免疫系统并促进自身耐受性。然而，肿瘤细胞表面过表达的PD-L1可诱导T细胞功能紊乱并抑制抗原特异性T细胞应答[10]。与CD80和CD86相反，PD-L1被各种实体瘤过度表达，表明PD-1 / PD-L1途径是肿瘤微环境（TME）中的主要免疫检查点途径。它开发了适应性免疫抗体中肿瘤免疫逃逸的重要机制[11]。因此，PD-1 / PD-L1途径已成为恢复肿瘤特异性T细胞功能以消除肿瘤细胞的重要靶标。
PD-L1肿瘤细胞表面过度表达有两种机制（图1）。其固有机制依赖于肿瘤细胞内部信号通路，转录因子和表观遗传因子的变化。结果表明PD-L1的上调可能是由转录因子表皮生长因子受体（EGFR）[12]，信号转导和转录激活因子3（STAT3）[13]，缺氧诱导因子alpha;（ HIF-1a）[14]和NF-kB [15]以及信号通路如AKTemTOR通路，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路[16]，COX2 / mPGES1 / PGE2通路[17]和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路[17]。目前报道的靶向PD-1 / PD-L1的抑制剂的作用机制是通过占据其细胞外相互作用位点来抑制PD-1和PD-L1的结合。
图1
虽然不同抑制剂的结合位点和方向是多样的，但根据公布的晶体结构，抑制剂主要与PD-1和PD-L1的扁平b-片结合，PD-1和PD-L1在PD-1 / PD-L1相互作用中占优势。大分子抑制剂包括mAb和环肽与该靶标形成1：1复合物，而据报道小分子抑制剂通过与二聚体靶标结合来抑制PD-1 / PD-L1信号传导。
图2
Sharpe等人,来自哈佛大学的首次筛选的小分子纤维含有磺胺甲氧嘧啶和磺胺甲嘧啶scaf折叠（图2）可以在2011年抑制PD-1 / PD-L1途径（图2）。通过使用野生型PD-1c T细胞和PD-1beta;/beta;测试这些化合物的体外功效。 T细胞。结果表明，磺酰胺衍生物在浓度为0e10mmol / L时具有抑制活性。并且这些抑制剂仅在存在PD-L2时才挽救PD-1介导的PD-1 Tg细胞中的抑制。磺酰胺衍生物还在使用表达PD-1的转基因小鼠T细胞的IFNg释放测定中挽救了PD-1介导的微摩尔范围内IFNg分泌的抑制。就毒性而言，这些化合物的细胞毒性很弱，因为使用PD-1c T细胞在初始筛选中消除了有毒化合物。磺胺甲氧嘧啶（化合物13）的取代模式集中在甲氧基嘧啶部分。嘧啶环可以被吡啶取代并被甲基和苯基取代。对于磺胺基甲基咪唑，化合物14的噻二唑衍生物是活性的，氨基可以被氨基甲酸酯（化合物16）和脲基（化合物17）代替。此外，具有吡啶环的化合物18在细胞测定中也显示出良好的结果。作为最早发现的小分子抑制剂，磺胺衍生物有望成为进一步改性的先导化合物[18]。
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