开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 综述本课题国内外研究进展
尽管目前市场上有多种AIDS治疗药物,但由于逆转录病毒易出现耐药性,必须通过现有药
物的更新换代来克服病毒耐药性带来的问题。目前,全球研究得最热并获得成功的具有新作用机制的抗艾滋病新药主要集中在 HIV-1进入抑制剂和HIV-1 整合酶抑制剂两个领域。目前开发的抗人类免疫缺陷病毒（HIV）新药主要是新一类的整合酶抑制剂，如吉利德科学公司的埃替拉韦（Elvitegravir）和ViiV Healthcare公司(英国葛兰素史克与美国辉瑞两大公司在HIV／艾滋病领域合作成立的HIV/艾滋病专业公司)的GSK1349572。与默沙东的雷特格韦片(Isentress)一样，这些新药都是阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中的药物。目前制药行业都在关注新一代的整合酶抑制剂，未来新的及疗效不错的整合酶抑制剂仿制药将会具有更好的发展空间。趋化因子受体(chemokine receptor) CCR5 属于跨膜G蛋白偶联受体,它是HIV-1进入宿主细胞必需和主要的辅受体( coreceptor) , 而CCR5△32 缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应, 并对HIV-1的感染表现出显著的抵抗能力, 因此 CCR5抑制剂的研究已成为当前开发抗艾滋病新药的一大研究热点。美国辉瑞公司开发的小分子 CCR5拮抗剂 maraviroc于2007年08月06日 被FDA 批准上市，也是如今唯一上市的CCR5拮抗剂化学药。其他很被看好的一些临床药物因为毒性等原因研究终止，如上海靶点原研的Nifeviroc (尼非韦罗)在临床二期终止，先灵原研的Vicriviroc在临床III期被默沙东宣布中止研究，辉瑞的PF-232798在临床二期终止。目前唯一在临床II期进行中的是武田公司的Cenicriviroc mesylate。
1.1引言
趋化因子CCR5作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。CCR5抑制剂的作用不是在白细胞中直接对抗HIV,而是通过阻断病毒进入细胞的主要途径( 辅受CCR5) ,从而阻止病毒进入未受感染的细胞。以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受到关注。这些抗病毒活性强、高亲和力的CCR5拮抗剂已有一部分进入了临床试验阶段。本课题设计主要就上市药物CCR5拮抗剂马拉维若的合成展开研究
-
- CCR5小分子拮抗剂进展
以CCR5为作用靶点的药物分类有趋化因子衍生物，单克隆抗体，肽类化合物以及低分子量非肽类化合物也即小分子拮抗剂。
主要对目前进入临床的CCR5小分子拮抗剂简要概述
|
化合物名称 |
研发公司 |
化合物类型 |
临床进展现状 |
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|
研发阶段 |
状态 |
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Cenicriviroc mesylate |
Takeda |
苯并环庚烯类 |
临床II期 |
进行中 |
|
Vicriviroc |
Schering/Merk |
哌啶-哌嗪类 |
临床III期 |
终止 |
|
INCB-009471 |
Incyte |
哌啶-哌嗪类 |
临床II期 |
终止 |
|
Maraviroc |
Pfizer |
托品烷类 |
批准上市 |
|
|
PF-232798 |
Pfizer |
托品烷类 |
临床II期 |
终止 |
|
Nifeviroc |
TargetDrug |
吡咯烷类 |
临床II期 |
终止 |
- 研究内容和拟解决问题
2.1化合物设计思想
对CCR5蛋白晶体结构的精细解析为我们接下来的设计提供了坚实的结构基础，提出如下的四点设计考虑和策略：
(1) 去甲托品烷的N原子与关键氨基酸残基Glu-283形成盐桥作用，酰胺N原子与Tyr-251形成氢键作用，托品烷N原子与酰胺N原子以3个碳原子长度的连接链为好，于是，我们暂时保留了1-(3-氨基丙基)取代环状胺这个基本骨架单元；
(2) 4,4-二氟环己烷部分主要是占据了一个较小的疏水口袋，该部分可以调节整个分子的极性，具有较大的改造空间；
(3) 苯环结构占据由TM1、TM2、TM3、TM6和TM7形成的芳香疏水口袋(图2-2)，组成该口袋的一些氨基酸残基在CCR5的构象活化中非常重要，我们将苯环替换为芳杂环(如噻吩环、吡啶环和吡咯环等)，并考察环上取代基的影响，期望保持pi;-pi;相互作用和疏水作用，同时进一步增加氢键等作用，使CCR5更加稳定在非活化构象；
(4) 三氮唑部分占据了一个极性口袋，该口袋存在较大的未占据空间，我们设想通过成环或拆环的策略，进一步增加化合物与口袋的相互作用。
2.2 研究内容-合成路线
反应条件：(a)溴苄，碳酸钾，乙腈，室温，5小时；(b)盐酸羟胺，碳酸钾，乙腈，室温，3小时；(c)钠，正戊醇，100 oC，6小时；(d)异丁酰氯，碳酸钠，二氯甲烷，0 oC至室温，3小时；(e)五氯化磷，乙酰肼，乙酸，叔戊醇，乙腈，二氯甲烷，0 oC至100 oC，20小时；(f)水合钯，甲酸铵，乙醇，80 oC，3小时；(g)甲酸铵，丙二酸，乙醇，80 oC，6小时；(h)浓硫酸，甲醇，65 oC，12小时；(i)二碳酸二叔丁酯，三乙胺，甲醇，室温，3小时；(j)氢化铝锂，四氢呋喃，0 oC，2小时；(k)戴斯-马丁氧化剂，二氯甲烷，室温，2小时；(l)1-7a或1-7b，三乙酰氧基硼氢化钠，乙酸，1,2-二氯乙烷，室温，12小时；(m)盐酸二氧六环，甲醇，2小时；(n)羧酸片段，EDCI，HOBt，三乙胺，二氯甲烷，12小时。
参考的文献综述
[1]黄灵芝. 一种小分子抗病毒药物maraviroc[J]. 国外医学.药学分册,2006,03:208-210.
[2]任业明,赵思太,孔祥雨,张波,刘宪华. 抗病毒药物——马拉维若(maraviroc)[J]. 齐鲁药事,2011,04:247.
[3]袁更洋. 马拉维若关键中间体的合成[D].浙江大学,2012.
[4]陈文文,刘新泳. 马拉维罗合成路线图解[J]. 中国药物化学杂志,2012,02:170-172.
[5]陈兰妹,胡春. Maraviroc(Selzentry)[J]. 中国药物化学杂志,2008,01:79
开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 综述本课题国内外研究进展
尽管目前市场上有多种AIDS治疗药物,但由于逆转录病毒易出现耐药性,必须通过现有药
物的更新换代来克服病毒耐药性带来的问题。目前,全球研究得最热并获得成功的具有新作用机制的抗艾滋病新药主要集中在 HIV-1进入抑制剂和HIV-1 整合酶抑制剂两个领域。目前开发的抗人类免疫缺陷病毒（HIV）新药主要是新一类的整合酶抑制剂，如吉利德科学公司的埃替拉韦（Elvitegravir）和ViiV Healthcare公司(英国葛兰素史克与美国辉瑞两大公司在HIV／艾滋病领域合作成立的HIV/艾滋病专业公司)的GSK1349572。与默沙东的雷特格韦片(Isentress)一样，这些新药都是阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中的药物。目前制药行业都在关注新一代的整合酶抑制剂，未来新的及疗效不错的整合酶抑制剂仿制药将会具有更好的发展空间。趋化因子受体(chemokine receptor) CCR5 属于跨膜G蛋白偶联受体,它是HIV-1进入宿主细胞必需和主要的辅受体( coreceptor) , 而CCR5△32 缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应, 并对HIV-1的感染表现出显著的抵抗能力, 因此 CCR5抑制剂的研究已成为当前开发抗艾滋病新药的一大研究热点。美国辉瑞公司开发的小分子 CCR5拮抗剂 maraviroc于2007年08月06日 被FDA 批准上市，也是如今唯一上市的CCR5拮抗剂化学药。其他很被看好的一些临床药物因为毒性等原因研究终止，如上海靶点原研的Nifeviroc (尼非韦罗)在临床二期终止，先灵原研的Vicriviroc在临床III期被默沙东宣布中止研究，辉瑞的PF-232798在临床二期终止。目前唯一在临床II期进行中的是武田公司的Cenicriviroc mesylate。
1.1引言
趋化因子CCR5作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。CCR5抑制剂的作用不是在白细胞中直接对抗HIV,而是通过阻断病毒进入细胞的主要途径( 辅受CCR5) ,从而阻止病毒进入未受感染的细胞。以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受到关注。这些抗病毒活性强、高亲和力的CCR5拮抗剂已有一部分进入了临床试验阶段。本课题设计主要就上市药物CCR5拮抗剂马拉维若的合成展开研究
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- CCR5小分子拮抗剂进展
以CCR5为作用靶点的药物分类有趋化因子衍生物，单克隆抗体，肽类化合物以及低分子量非肽类化合物也即小分子拮抗剂。
主要对目前进入临床的CCR5小分子拮抗剂简要概述
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