开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
开题报告
一．课题背景
2018年12月，世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布了最新全球癌症统计数据——《全球癌症报告》。报告显示，2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重[1]。虽然传统化疗药物能有效地杀伤癌细胞，但由于缺乏选择性导致杀伤肿瘤细胞的同时也存在较强的毒副作用[2]。因此，提高传统抗癌药物的靶向选择性，进一步增强药效和降低毒性，是目前抗癌药物研发的主要方向之一[3]。
据报道，天然H-铁蛋白（HFn）纳米笼可以携带高剂量的阿霉素（Dox），而癌细胞表面过度表达转铁蛋白受体1（TFR1）。因此，将药物与转铁蛋白结合制成靶向复合物（HFn-Dox），通过与过表达的转铁蛋白受体1（TFR1）的特异性相互作用内化到肿瘤细胞中，并在溶酶体中释放Dox[4, 5]。这样不仅可以将药物尽量限定在靶目标内，增加肿瘤部位的药物浓度，提高药物利用率，减少用药量，还能增强药效，减少其毒副作用。
铁蛋白是一种球形铁储存蛋白，由24种亚单位组成，有两种类型，即重链铁蛋白（HFn）和轻链铁蛋白（LFn）。铁蛋白自然地自组装[6]成中空纳米笼，其外径为12nm，内腔直径为8nm [7]。此外，由于HFn纳米载体具有明确的形态且不需要任何配体修饰或性质调节，可在大肠杆菌中生产，其耐热的性质更易于纯化，因此可以方便地进行高纯度和高产率的制备，以符合临床试验用药的要求[4]。 而正因为这些独特的性质使HFn纳米笼成为有效的抗癌药物递送的理想载体[8]。天然HFn纳米载体的另一大优点就是由于其天然存在于人体内，因而具有突出的生物相容性和安全性，不会激活炎症或免疫应答[9]。
然而，研究发现静脉注射携带有Dox的HFn纳米笼后的的血浆半衰期较短（约两个小时），从而限制了其作为抗肿瘤药剂递送平台的作用[10]。而为了进一步增强药物的疗效和降低毒性，临床上通常将药物进行PEG修饰[11]，这不仅能够延长药物半衰期，还能通过EPR效应[12]被动靶向至肿瘤组织，降低正常组织中的聚集从而降低毒副作用，同时能够增加药物在肿瘤部位的分布。虽然PEG的毒性被认为很低，但长期的给药后还是会造成肾脏堆积，最终导致肾空泡的产生。并且额外的化学修饰步骤和随后的下游纯化工艺也可能会导致较低的产率和增加的制造成本[13, 14]。
PsTag融合是本实验室开发出的一种模拟PEG修饰的技术，它是由数种人工设计的低免疫原性短肽非重复组合而成的多肽链。聚多肽具有以下优点为：（1）全人工设计，可自由选择氨基酸组成和种类；（2）由天然氨基酸构成，没有毒性的代谢过程；（3）不含疏水氨基酸，没有抗原表位；（4）由DNA序列编码，可精确调控序列及其长度，产物均一；（5）原核、真核系统均能表达，可通过发酵大规模生产等。因此，通过PsTag融合转铁蛋白可能是更安全高效的长效化技术。
为了更进一步的提高药效，我们还将PsTag与胸腺五肽进行结合，以达到双功能杀伤肿瘤细胞的作用[15]。胸腺五肽是由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸所组成的五肽，是胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分，有着与胸腺生成素II相同的全部生理功能。胸腺五肽可以选择性地诱导Thy-1-的前胸腺细胞转化为Thy-1 的T细胞，从而激活免疫系统杀伤肿瘤组织[16, 17]。
基于以上背景，并结合目前肿瘤治疗所面临的有效性问题，我们希望依次通过PsTag聚多肽、胸腺五肽、MMP2切割位点和HFn四个部分组成的融合蛋白，并包裹DOX形成一种双功能的、靶向释放的新型长效化转铁蛋白/DOX复合物，作为肿瘤治疗的一种新型候选分子。
以上是文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
