- 课题背景
（1）头孢拉定的简介
头孢拉定是第一代半合成头孢菌素，为广谱抗生素，其作用机制为抑制细菌细胞壁的合成。对革兰阳性及阴性菌均有杀菌作用，不受青霉素酶的影响，对大多数产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌亦有显著的抗菌活性。适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等，为口服制剂，不宜用于严重感染，也常用于预防外科术后感染。头孢拉定作为抗生素不仅在人类和动物疾病的治疗方面起着巨大作用，同时也作为饲料添加剂在畜禽和水产养殖业中起保健，提高动物生产率和生产量方面发挥巨大作用。现在头孢拉定有很多与其他药物联合应用治疗疾病的实例，并且大多数都取得比较好的疗效，这也是未来其发展方向之一。如有关研究发现清热解毒中药复方对头孢拉定的体外抑菌起到增效作用，两者存在协同抑菌作用。其机理主要是增加细胞壁透性，影响蛋白质表达有关。又如，头孢拉定和利匹韦林联合中医治疗小儿麻疹合并肺炎，在临床上也取得好的效果。半合成头孢菌素作为发展最快的一类抗生素，有着较为广阔的发展前景。
- 头孢拉定的合成研究
头孢拉定的合成包括酶法和化学合成法，没法虽然合成工艺简便，只需一步酰化即可，但是收率比较低，不适合工业生产。化学合成法通常以7-ACA或者7-ADCA为母核（两者可以通过亚硝酰氯法，硅脂法，青霉素扩环法来合成），再通过酰氯法或酸酐法或DCC法或者固相酶法将侧链连接上。
酰氯法是最常用的方法，简便易操作。一般将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温接近中性的条件下进行反应。
酸酐法则是将侧链制成混合酸酐来进行反应，此法也简单。
DCC法也叫羧酸法，将侧链和母核在有机溶剂中缩合，常以N,N-二环己基碳二亚胺做为缩合剂。该法具有收率高和步骤短的特点，但是成本相对较高。
固相酶法使用具有催化活性的酶，将其固定在一定的载体上，利用酶催化侧链与母核直接缩合。此法工艺简单，收率高，但如何保证酶的催化活性是关键问题。
虽然合成头孢拉定的方法很多但是都各自有其缺点，我们选择合适的方法进行工业生产时不仅要考虑到该方法的操作难易程度，是否已进行工业化生产，这是必须考虑的第一条件。其次，我们还要考虑合成的收率和产量，合成中所需要的试剂是否绿色安全等基本问题。进入2l世纪以来，科学技术在飞速发展，新技术、新设备、新理论、新观念大量涌现，社会对绿色环保、节能等更加重视。丛现今的趋势来看，大家都在追求着绿色化学，因此头孢类青霉素的合成方法也应该朝着这一方向继续优化和改进。我们也在集中合成路线中比较，选择一条较优的工艺合成路线。
- 头孢拉定的合成路线
以4-甲基吡啶为催化剂，三氯甲烷为溶剂、特戊酰氯与前体酸钠制备混合酸酐，7-ADCA与混合酸酐低温下进行酰化反应得头孢拉定粗品，再经精制得头孢拉定成品。
- 我们要解决的问题
- 根据查阅到的相关文献，有大量的合成工艺路线供选择，我们已经选好了一条基本合成工艺路线。但是具体细节问题还没有落实，后面仍需要讨论决定。
- 合成过程的基本步骤已经确定，但例如酰化反应要求在低温环境下进行，因为整个原料和中间体和成品都要溶于水，且容易氧化，所以反应过程要如何确保低温反应环境无氧条件，还要讨论解决。还有酰化反应后的一系列处理工序所用的试剂等也要探讨。
- 反应初始各试剂的投料量要根据最终的产量以及考虑到各个合成工艺步骤的损失量进行确定，因此也要对各步进行合理的损失率估计。
- 关于反应设备的选择对我们来说也是一个比较大的问题，因为没实际接触过，对于设备型号功率等需要根据实际生产产量来选择 ，一些专业问题也需要解决。
- 车间设计需要大量的数据，要根据国家GMP要求来进行设计，因此我们后期还要查阅大量的法律规章按照规定来设计。
- 可行性分析
该头孢拉定产品国内已实现工业化生产，分析设计说明书所规定的生产工艺无特殊的工艺条件，所用关键设备均为常规设备，且根据我们所查阅到的文献资料中已经有了比较完善可靠的合成工艺生产路线，所以本课题合理可行。
