一、课题研究意义及国内外研究现状
（一）研究意义
采用回顾性研究分析，研究在某三甲医院造血干细胞移植患者中立康唑对环孢素A血药浓度的影响，为环孢素A在骨髓移植患者中的临床合理使用提供一定依据，同时也为其他经CYP3A4途径代谢的类似化合物的临床合理使用提供思路。
（二）国内外研究现状
造血干细胞移植（HSCT）是指患者经大剂量放疗和化疗或其他强免疫抑制剂预处理后，“摧毁”了患者（受体）造血免疫功能，再将移植物（骨髓、外周血或脐血造血干细胞）输入受体之内，重建其新的正常造血免疫功能。是治疗血液系统恶性疾病、骨髓衰竭和一些遗传性疾病的有效方法之一。[1]而急性移植物抗宿主病（aGVHD）作为主要的并发症,是异体干细胞移植的主要限制因素之一[2]。目前一线治疗方案推荐在移植手术前或术中即开始联合应用免疫抑制剂，而国内外最常用的免疫抑制维持治疗方案，是以神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor CNI）为基础，即CsA或他克莫司联合一种抗增殖类药物加糖皮质激素的三联免疫抑制方案[3]。
环孢素A作为经典的CNI，选择性抑制 T 辅助淋巴细胞及免疫反应,主要作用于淋巴细胞增殖早期,在发挥治疗作用的同时也不抑制造血系统,不直接作用于巨噬细胞,不引起白细胞和血小板减少[4]，所以是目前临床最广泛使用的免疫抑制药物之一[5]。但其口服后生物利用度和药代动力学个体差异较大，在人体中呈现非线性药代动力学特征，且治疗窗狭窄，药量不够将影响疗效，导致出现排斥反应，用量过高则会引起一定的肝、肾及其他毒性反应，而临床上对其毒性反应与排斥反应难以区别[6]。所以对CsA实施血药浓度监测十分必要。
由于HSCT患者需长期服用强效免疫抑制剂预防排斥反应，导致免疫功能低下，患者更易遭受细菌、真菌和病毒等病原微生物的侵袭，发生侵袭性真菌感染的患者人数也逐年上升[7-9]。《2016年异基因造血干细胞移植感染性疾病预防指南》中推荐伏立康唑用于治疗和预防造血干细胞移植患者的侵袭性真菌感染[10]。临床上，伏立康唑可作为口服（包括片剂或口服溶液）和静脉注射（iv）制剂使用，经美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于成人或儿童（FDA，年龄ge;12岁;EMA，年龄ge;2岁）（仅限EMA）[11,12]。因此伏立康唑与CsA联用在HSCT患者的用药医嘱中十分常见。
但在实际的临床使用和试验中发现：口服伏立康唑7.5天（200 mg bid）可使口服环孢菌素（150- 375mg qd）的AUC上升1.7倍[13]。在对21名造血干细胞移植患者者进行的分析中，还发现开始伏立康唑治疗（口服或静脉注射）可将环孢菌素的浓度/剂量比从86.0增加到120.2[14]。合用伏立康唑后未调整CsA剂量时，CsA血药峰浓度（Cmax）是合用伏立康唑前的1.13倍（90%CI 0.90-1.41）[15]。上述现象可能与CsA在体内的代谢途径受影响有关，在药物代谢动力学中，肝微粒体代谢是药物在体内代谢的重要途径。在现有研究中显示，CsA是CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）底物，受CYP3A4和P-gp抑制剂和诱导剂的影响[16]。同时，其它改变 CsA 体内过程的药物, 如改变胃排空速率的药物、促进胆汁排泄的药物，也会与CsA发生相互作用[17]，但在众多影响因素中，CYP450酶与CsA血药浓度具有最强的相关性[18]。国内外文献中显示：三唑类抗真菌药物可在不同程度上抑制CYP3A4酶和P-糖蛋白活性。其中，伏立康唑是CYP3A4酶的强效抑制剂[19,20]。另一方面，由于造血干细胞移植患者生理机能较差，术后联合用药体系复杂，因此，伏立康唑与CsA在HSCT患者中的共同给药，可能会增加CsA的血浆浓度，从而导致肾毒性或肝毒性[16]，或在停药时无意中降低血药浓度，增加排斥或移植物抗宿主病的风险[2]。故在联合用药前中后期均需严密监测二者的血药浓度，并不断调整用药剂量。本研究旨在分析临床中伏立康唑与环孢素A在HCST患者中联合使用的合理性，并为医生制定个体化给药方案提供依据。
参考文献：
[1].黄绍良,陈纯,周敦华.实用小儿血液病学.北京:人民卫生出版社,2013
