可注射仿生温敏壳聚糖水凝胶载药体系的构建文献综述

 2022-12-28 10:57:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

皮肤作为人体最大的器官在保护人体免受微生物感染、高温、辐射损害等方面起着重要作用。灼伤、刮伤或刺伤等皮肤损伤通常会产生不规则形状的皮肤缺陷。虽然轻微的伤口可以在没有治疗的情况下愈合，但是严重的伤害，例如真皮层和下面组织的全厚度缺陷，不可以自我修复，需要额外的治疗。之前已经开发了多种加速全厚度伤口缺损愈合的生物材料。特别是聚合物水凝胶，可作为伤口愈合的敷料，因其含水量（超过90％）非常高而备受关注。与传统使用的棉絮、聚合物绷带和纱布等伤口敷料相比，水凝胶可以防止伤口部位干燥，吸收多余的渗出物、提供氧气交换、并且胶体可以轻松去除而不会损坏新生的皮肤[1]。

组织粘合剂材料可以作为伤口愈合制剂、皱纹填充剂、手术组织止血剂和粘合剂，在局部药物输送和组织工程支架等方面具有很大的前景[2-7]，且组织粘合剂已被证明是用于出血控制和伤口愈合的实用且有效的制剂[8,9]，它可以有效地避免传统机械伤口闭合装置（例如缝合线、钉书钉、大头钉）会产生的问题，如新的创伤、无法重新连接具有低粘性的软组织等{!!! INVALID CITATION !!! , #0;Annabi, 2015 #22}[10-12]。然而，合成生物相容性和可生物降解的水凝胶组织粘合剂是目前研究的一大难点。这主要是因为大多数含有大量水的交联水凝胶对组织和粘膜层没有粘合性[7,13,14]。纤维蛋白胶已广泛用于许多外科手术，但其具有病毒或朊病毒的易污染和与组织相对低的结合强度的缺点[7,15]。氰基丙烯酸酯因其有粘合性强、机械强度高、与空气或体液中的水分接触后快速固化的优点，经常在医学上使用。但因为它们的一些降解产物是有毒的，所以不适用于医用胶粘剂。因此，当前，我们迫切需要合成一些具有良好生物相容性和可生物降解的，并且在大量水中具有粘合性的新的组织粘合剂。

据发现，海洋贻贝在潮湿条件下能够牢固粘附在各种基质上。研究表明，这是因为海洋贻贝能够分泌出特殊的水下粘附蛋白——贻贝足蛋白（Mfps）或贻贝粘附蛋白（Maps）。研究报道已经从贻贝的粘附斑块中鉴定出至少六种Mfps（Mfp-1至Mfp-6）[12]。Mfps含有高含量的3-（3,4-二羟基苯基）-L-丙氨酸（DOPA）。DOPA的关键组分是邻二羟基苯基（儿茶酚）官能团，其可与各种无机、有机、金属表面形成强共价和非共价键，使得贻贝具有强的水下粘附能力[7]。壳聚糖(chitosan)又称脱乙酰甲壳素，是由几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的。由于其优异的生物相容性、生物降解性、止血活性、可抗菌、加速伤口愈合的优点而被用作生物医学材料广泛应用[12,16]。然而，阳离子壳聚糖水凝胶的组织粘附能力是有限的，可能是因为壳聚糖水凝胶主要通过电荷相互作用而与组织相互作用弱[7,17]。

从仿生贻贝粘附机制，开发出具有高弹性和低毒性的新型生物粘附水凝胶材料，这可以克服传统组织粘合剂的局限性[7]。Kim等人[18]证明由于不可逆的儿茶酚——粘蛋白交联的形成，儿茶酚修饰的壳聚糖（Cat-CS）在体外和体内均显示较强的粘膜粘附性能。尽管儿茶酚会因活性氧（ROS）的形成和蛋白质的失活而引起细胞毒性[19,20]，但浓度范围为0.01至5mg/mL的Cat-CS溶液显示无细胞毒性[19,21]，并且在给药后三周内没有体内炎症[21-22]。也有研究表明，儿茶酚修饰的壳聚糖（Cat-CS）可以改善壳聚糖的溶解性，Cat-CS在中性pH下有优异的溶解性，并且在组织表面有强附着力。这是由于氧化的儿茶酚基团与蛋白多糖结构中存在的胺或硫醇基团的共价反应，缀合在壳聚糖主链中的儿茶酚基团可以提供与组织表面粘合强度。之前的研究多以氧化交联的方式制备Cat-CS水凝胶[23-25]，例如用高碘酸钠的强氧化性将儿茶酚部分氧化成醌，进而成胶，但这会在一定程度上带来细胞毒性问题。

在过去的几年中，没有有机交联剂的物理交联水凝胶在生物医学应用中引起了极大的兴趣，包括药物输送、细胞包裹和组织工程[26]。最近，一种能够在室温下保持液体并在体温条件下形成凝胶的热敏系统受到越来越多的关注。该领域的早期研究主要集中在热敏凝胶的合成材料上，包括聚（乙二醇）—聚酯嵌段共聚物、聚（N-异丙基丙烯酰胺）（pNIPAAm）、聚（N-（2-羟丙基）丙烯酰胺）（PHPMAm）、聚（环氧乙烷）—聚（环氧丙烷）—聚（环氧乙烷）（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物，即泊洛沙姆（Pluronics），它们在水溶液中显示出优异的溶胶-凝胶转变行为。之前的研究将硫醇化的Pluronics与Cat-CS结合制备成温敏水凝胶用于伤口愈合[7]，但Pluronic水凝胶的显着缺点是它们的机械性能弱和内在不稳定性，其源自PPO嵌段之间的弱疏水相互作用。而且这些嵌段共聚物生物降解性差。

甘油磷酸盐是一种天然存在于体内的有机化合物，通常在治疗磷酸盐代谢紊乱时用作磷酸盐来源，并且其静脉给药已得到食品和药物管理局（FDA）的批准。当加入人骨髓干细胞培养物中时，beta;-甘油磷酸盐已被证明是一种成骨补充剂[27]。alpha;，beta;—甘油磷酸盐是alpha;-甘油磷酸盐和beta;-甘油磷酸盐的混合物，alpha;-甘油磷酸盐具有直链结构，并且显示出比beta;-甘油磷酸盐更小的空间位阻[26]。甘油磷酸盐也已用作催化剂，据研究表明，在壳聚糖骨架上嫁接甘油磷酸盐可使其具有显著的温敏性[28]，在生理pH和温度下可引起壳聚糖溶液发生溶胶-凝胶转变[26]。Chenite 等人[29]发现将甘油磷酸二钠盐与壳聚糖结合可形成温敏凝胶。将壳聚糖与盐酸混合，加入到甘油磷酸二钠盐溶液中，调 pH 至中性，均匀搅拌，即得到常温下为澄清透明液体，37 ℃成凝胶的凝胶基质。其胶凝温度主要受壳聚糖乙酰化程度的影响，乙酰化作用越低，则胶凝温度越高，其分子量大小则对胶凝温度影响甚微。其成胶动力主要在于壳聚糖的疏水作用[28]。

在本课题中，我们拟合成壳聚糖-儿茶酚（CS-CA）复合物材料，并使用甘油磷酸二钠盐（GP）通过优化材料配比、考察相变条件将其制备成可注射温敏组织粘附性水凝胶，以期望该水凝胶材料具备温敏性、组织粘附性并持续缓慢释放氨苄青霉素的效果，可潜在应用至伤口愈合中。

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