文献综述
酒精性肝病（ALD）是饮酒成瘾者中的一种世界性常见疾病[1]。 据世界卫生组织统计，全世界有23亿人饮酒，约有7500万人被归类为患有ALD [2]。 在亚洲，ALD的病毒性肝炎发病率高[3]。长期大量饮酒通常会导致肝细胞严重死亡并伴有严重的肝内炎症，如果没有准时和有效的干预，这会导致酒精性肝纤维化，肝硬化，甚至肝癌[4]。 因此，重要的是阐明酒精诱导的肝脏病理学变化的机制，并制定相应的ALD治疗策略。
越来越多的证据突出了肝细胞程序性坏死在ALD发生和发展中的重要作用[5-7]。 值得注意的是，一项权威性研究提出，程序性坏死是炎症的驱动力。 坏死细胞会释放大量细胞内容物，称为损伤相关分子模式（DAMPs），触发和放大炎症[8,9]。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是经典的DAMP和程序性坏死的特异性标志物，其在生理条件下位于细胞核中并在发生坏死样凋亡时释放。 程序性坏死是一种精确调节的生化过程，涉及几种信号分子。 受体相互作用蛋白1（RIP1）和RIP3是程序性坏死的主要执行者。当细胞受损时，RIP1激活RIP3，后者两者都会聚合并形成称为necrosome的信号复合物。 缺乏RIP3可有效预防酒精引起的肝损伤[5]。 最近，核因子（红细胞衍生的2） - 像2（NRF2）被确定为一种新的程序性坏死调节剂[10]。 结果发现，NRF2的药理活化可显着降低乙醇给药肝细胞中RIP1和RIP3的表达，抑制肝细胞坏死[7]。 因此，预计活化的NRF2可以作为程序性坏死的抑制剂，并且也是ALD药物开发的有希望的靶标。
中药的有效成分已成为临床新药开发的重要宝库[11]。 没食子酸（3,4,5-三羟基苯甲酸，GA）是一种天然的植物酚类化合物，广泛存在于石榴，葡萄，坚果，绿茶中。 以前的几项研究揭示了GA对由不同病因引起的肝损伤的有效保护作用，如对乙酰氨基酚[12]，四氯化碳[13]，甲氨蝶呤[14]等。但是，GA对乙醇诱导肝脏的损伤和分子机制的作用仍不清楚。本研究旨在探讨GA是否能改善乙醇诱导的肝细胞程序性坏死，并进一步阐明其机制。 有趣的是，先前的一项研究表明GA可以通过激活ERK-NRF2-Keap1介导的抗氧化反应来保护免受叔丁基过氧化氢诱导的肝毒性，突出了GA对NRF2功能的调节。因此，我们的研究提出了一个假设，即GA可以激活细胞NRF2以抑制乙醇给药的肝细胞坏死样凋亡。引入体外系统以证实该假设。
参考文献
1. Sugimoto,K. and Y. Takei,Pathogenesis ofalcoholic liver disease.Hepatol Res, 2017.47(1): p. 70-79.
2. WHO,World Health Organisation GlobalStatus Report on Alcohol and Health 20182018, Switzerland: Global InformationSystem on Alcohol and Health.
3. Schwartz,J.M. and J.F. Reinus,Prevalenceand natural history of alcoholic liver disease.Clin Liver Dis, 2012.16(4): p. 659-66.
4. Stewart,S., D. Jones, and C.P. Day,Alcoholicliver disease: new insights into mechanisms and preventativestrategies.Trends Mol Med, 2001.7(9):p. 408-13.
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