胞外氧化还原状态改变对血管紧张素Ⅱ诱导下血管内皮素的影响研究文献综述

 2023-01-10 17:39:35

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

[研究的主要目的和意义]

氧化还原平衡是机体代谢平衡的基础,也是维持机体稳态的基础。正常生理情况下,机体氧化还原作用在一定范围内达到动态平衡,使ROS及自由基浓度保持于极低水平,不会对机体造成损害,称为氧化还原平衡。如果这种平衡被打破,机体ROS及自由基产生增多,超出抗氧化清除能力,而自由基具有高度反应性,能够迅速与DNA、蛋白质和脂质反应,导致生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变形、DNA损伤,引起多种疾病发生,包括心脑血管疾病、肿瘤、神经性退化等[1]。大量研究表明[2],自由基在疾病的发生发展中起到相当大的作用,基于该基础,采用抗氧化剂如维他命C和维他命E来预防和治疗心脑血管疾病,然而,结果显示,这些抗氧化剂维他命效用有限。此外,抗氧化剂作用的系统性研究发现,采用beta;-胡萝卜素,维他命A和E可能会增加死亡率,而不是提升健康程度。因此,找到预防CVD的治疗手段就非常重要。

胞外液体中的蛋白质以及细胞表面的蛋白质由于含有反应性巯基(半胱氨酸基团)而更易被氧化。反应性巯基通常能在许多酶的循环反应形成瞬时催化性中间产物或者能作为调节生物活性的共价修饰位点。通过调节这些功能性必需巯基的氧化还原状态而改变蛋白质活性可影响信号通路机制,这直接将蛋白质的氧化还原状态与功能活性联系在了一起。胞外巯基的氧化及修饰会显著影响淋巴细胞的增殖及其功能,这说明了维持细胞信号中胞外巯基稳态的重要性。淋巴细胞功能的改变被认为与CVD相关,除CVD外,许多疾病均涉及巯基的修饰和氧化。例如,巯基的氧化使细胞对辐射诱导的死亡更加敏感,这说明巯基能够保护细胞。可查到的数据显示,通过巯基/二硫键控制的蛋白质氧化还原状态对于正常细胞活动及生理功能的维持有重要作用。因此,巯基的氧化为多种疾病的发生发展提供了给另一种机制。

内皮素(endothelin,ET)[3]是1998年Yanagisawa等从猪主动脉内皮细胞培养液中分离到的一种血管活性多肽,是目前所知道的体内最强的缩血管物质。已经有数千篇文献报道内皮素系统在高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性肾病[4]等疾病的发生发展中的重要作用。正常生理条件下,内皮细胞分泌的内皮素-1调控血管的舒张与收缩, 维持血压在正常水平;舒缩作用的平衡一旦被打破,血管张力即发生变化,外周阻力和动脉血压也发生改变,而这和原发性高血压病的发生和发展密切相关。

胞外氧化还原水平的变化影响着细胞内氧化还原状态,进而影响细胞功能。因此我们推测,胞外氧化还原水平的改变最终会影响内皮细胞合成和分泌内皮素. 探明胞外氧化环境及还原环境对内皮素合成分泌的影响和机制有助于阐明高血压发生发展机制,可以为高血压治疗提供新的策略。这也是我们想解决的问题。

[拟研究或解决的问题]

1.掌握不同氧化还原电位溶液的配制

2.掌握大鼠离体主动脉环的制备以及收缩性检测

3.掌握各项生化指标的测量和分析

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