DNA损伤修复在结直肠癌发生发展及侵袭转移中的机制研究1.研究背景及意义:结直肠癌( Colorectal cancer,CRC) 是指源自结肠和直肠粘膜上皮的消化道恶性肿瘤,是威胁人类生命健康的世界第三大常见的恶性肿瘤。
结直肠癌的治疗原则以手术为主,放疗、化疗、靶向治疗为辅,但目前治疗中仍存在许多问题,如免疫检查点抑制剂临床试验效果不理想,对不同类型不同人群的患者需要个性化针对性用药,镜检筛选时患者依从性较差等[1,2]。
结直肠癌的发生是机体的内因与环境的外因交互作用的结果,其发展进程中涉及 DNA 修复缺陷、DNA甲基化及染色体不稳定性等多种分子致病机制[3]。
1.1DNA损伤与修复方式:许多物理或化学因素,如紫外线、电离辐射、化学诱变剂等,均可损伤细胞DNA,当机体不能及时有效地修复损伤,并累积至一定程度后,导致基因组的不稳定性增高,引起细胞增殖和分化失控,从而导致肿瘤的发生。
DNA修复方式主要分为错配修复(mismatch repair,MMR)、碱基切除修复(base excision repair, BER )、核苷酸切除修复(nucleotide excision repair , NER)、同源重组(homologous recombination, HR)及非同源末端连接(nonhomologous end joining,NHEJ )等。
1.2 RECQL5修复机制:RECQL5(RecQ protein-like 5)是RecQ DNA解旋酶家族的一个成员,同属于DEXH-box DNA/RNA解旋酶家族[4,5]。
近年来研究发现, RECQL5对维持DNA的稳定以及在DNA的复制、修复、重组和转录等过程中发挥着非常重要的作用[6]。
1.2.1 RECQL5在DNA双链断裂中的修复作用:RECQL5与基因修复复合体(MRE11-RAD50-NBS1,MRN)具有内在的功能联系。
MRN复合体包括MRE11、NBS1、Rad50三种蛋白质,MRN复合体可募集RECQL5迁移至DNA损伤位点, 而RECQL5与MRE11和NBS1相互作用, 通过抑制MRE11 3′→5′外切酶的活性来调节DNA的修复作用, 特别是在DNA双链断裂的修复过程中, RECQL5与MRE11相互协调发挥着重要的促修复作用[7,8,9]。
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