课题名称：TK缓释片的Beagle犬药动学研究
人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等异己成分进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。而受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种异己成分被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。因此如果不进行干预，同种移植术后一般都会发生排斥反应，故临床移植术成败在很大程度上有赖于对受者免疫应答的适度抑制。
TK为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2（L-2）的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素（CsA）强100倍。因而大大降低了临床使用剂量, 可降低原治疗费用 1/3 -1/2, 同时不良反应也明显降低。它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。由于治疗窗狭窄, 它的用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整, 而且用药要个体化。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时TK在治疗特应性皮炎（AD）、系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫性眼病等免疫性疾病中也发挥着积极的作用。
缓释制剂是通过制剂技术使药物按适当的速度缓慢进入体内，能在较长时间内持续释放药物，与普通制剂相比可减少服药次数，血药浓度峰谷波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围引起的不良反应，较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效，具有提高患者服药的顺应性，提高药物的安全性和有效性的潜力。因此，为保证缓释制剂达到安全、有效、可控，需要重点评估缓释制剂释放速度的合理性、缓释特性的均一性这两个关键问题。 缓控释制剂常分为骨架型缓释制剂、膜控型缓控释制剂、渗透泵型控释制剂三大类。而骨架型缓控释制剂的制备方法简单，应用最为广泛，按不同骨架材料可分为以下三大类：（1）亲水凝胶骨架型，特点是遇到水性介质，吸水膨胀形成凝胶屏障进而阻滞药物释放，常用的材料有海藻酸钠、羟丙甲纤维素、卡波姆等；（2）非溶蚀性骨架型，特点是由不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物材料制备，药物溶解通过骨架中极细孔径缓慢向外扩散，骨架几乎不变。常用的材料有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯等（3）生物溶蚀性骨架型，特点是材料本身不溶解，但在体环境下可以逐渐溶蚀，药物可以通过孔道扩散和骨架溶蚀来扩散。常用的材料有蜂蜡、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯等。口服缓控释给药系统释药速率平缓，使得血药浓度平稳，避免了峰谷现象，有利于减少人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等异己成分进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。而受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种异己成分被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。因此如果不进行干预，同种毒副作用，同时也延长了给药间隔，减少了服药次数，提高了患者的顺应性，更加适合疾病的治疗。目前国内还没有国产或进口的TK缓释片，系统研究并开发国产TK缓释片很有意义。
Beagle 犬药动学实验是在 Beagle 犬上进行的药物生物利用度比较研究，比较受试制剂与参比制剂的药动学参数，预测两种制剂在人体的药动学行为差异。目前认为 Beagle 犬药动学实验具有一定价值 但是其有效性也受到了质疑。Beagle 犬药动学实验在缓释制剂评价体系中的价值受到质疑，这应该与Beagle犬和人体在胃肠道生理方面存在较大差异有重要关系。 2007 年版《药品注册管理办法》附件 2 中提出:对于存在明显安全性担忧 ( 如安全性范围比较小、给药剂量明显增加) 的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药动学研究资料。Beagle 犬药动学实验是针对缓、控释制剂进行的临床前药动学研究，考察制剂在 Beagle 犬体内的释放、吸收过程，功能相当于动物溶出仪。Beagle 犬药动学实验，可以得到以下信息: 判断在每条 Beagle 犬中缓释制剂是否存在突释现象; 药物释放是否完全; 从药时曲线判断制剂是否存在缓释特征; 比较普通制剂与缓释制剂药动学参数的均一性。因而，Beagle 犬实验能一定程度上反映研发制剂与已上市制剂的药动学差异，初步评价制剂质量。
TK缓释片在beagle犬体内药动学研究是建立LC-MS/MS方法，并进行方法学验证和专属性试验。分别采用参比制剂和自制缓释片，并在禁食状态下进行双制剂双交叉给药，测定beagle犬体内的血药浓度，建立药时曲线，对测定结果进行计算和统计分析，建立标准曲线，考察在禁食状态下参比制剂与自制缓释片是否生物等效。 UPLC-MS/MS分析方法的建立：安捷伦1200型液相色谱系统(美国Agilent公司)，由在线脱气机(G1322A)，四元泵(G1311A)，自动进样器(G1329A)和可变波长紫外检测器(VWD，G1314B)组成。色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18柱(4.6150 mm, 5 mu;m)，流动相为0.3%甲酸水(A)-乙腈(B)=25：75，v/v。流速为0.3 mL/min，检测波长：280 nm。Agilent 1200型系列液相色谱-三重四级杆质谱仪联用系统(美国Agilent公司)。
参考文献：
1.国家药典委员会.中华人民共和国药典[ M ].二部.北京:化学工业出版社,2005.
2.袁淋文.杨劲.Beagle 犬药动学研究在缓释制剂评价体系中的作用比较[J].中国新药杂志.2015.24（10）
以上是文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
