论文开题报告
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论文题目 |
顶空气相色谱法测定门冬氨酸氨氯地平中的残留溶剂 |
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论文研究依托的课题项目 |
自拟课题 |
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论文研究类型（打radic;） |
基础研究 |
应用研究 |
开发研究 |
其他 |
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radic; |
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开题报告内容
一、研究背景和现状
1.1 立题背景
近年来，高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。门冬氨酸氨氯地平作为美国辉瑞公司开发的继尼莫地平、尼群地平和硝苯地平等之后的又一个新的心血管药，也是第二代 1， 4一二氢吡啶类钙通道拮抗剂，它可以直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，降低外周阻力（后负荷），明显扩张冠状动脉，从而有效治疗高血压和心绞痛。在门冬氨酸氨氯地平片的生产工艺中，甲醇、笨、对二甲苯、二氯甲烷、异丙醇、醋酸乙酯、间二甲苯、邻二甲苯是其使用但又不能完全除尽的有机挥发性溶剂；这些残留有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起医药界的重视，为了加强对药物中残留溶剂的控制[1-2]，保证用药的安全性，利用气相色谱色谱法测定药物中残留有机溶剂的的含量较为常见[3-9]，但门冬氨酸氨氯地平中甲醇、异丙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、苯、甲苯、对二甲苯、间二甲苯和邻二甲苯的含量较少，且这些有机溶剂有些系属同系物[10]，难以分离，对准确检测带来一定困难。本文主要研究门冬氨酸氨氯地平在顶空气相色谱法中残留溶剂的研究[11]。此方法研究了它们之间的分离条件， 建立了顶空气相色谱测定的方法，操作简便，结果准确。
顶空气相色谱（HS-GC）又称液上气相色谱分析[12-13]，是一种联合操作技术，具有传统方法不可比拟的优势；它采用气体进样，可专一性收集样品中的易挥发性成分，与液-液萃取和固液萃取相比既可避免在除去溶剂时引起挥发物的损失，又可降低共提物引起的噪音，具有更高灵敏度和分析速度，对分析人员和环境危害小，是一种符合“绿色分析化学”要求的分析手段；顶空分析方法随气相色谱分析方法的发展在不断更新和发展[14]，现代顶空分析法已形成一个相对较为完善的分析体系，顶空色谱技术以其简单实用的优点在环境检测、药物中有机残留溶剂检测、食品、法庭科学、石油化工、包装材料、涂料及酿酒业分析等领域得到广泛的应用[15]。HS-GC技术在药学领域的应用也越来越广泛 ,已经涵盖了新药研发的多个环节 ,包括药品质量控制、候选药物纯度测定等，固体高聚物和高聚物分散系可考虑将HS-GC作为分析方法。
1.2 研究现状
门冬氨酸氨氯地平，分子式为C20H25ClN2O5·C4H7NO4，在二甲基亚砜中具有较好的溶解性。据文献调研，目前见到有有关于门冬氨酸氨氯地平的残留溶剂分析的中英文的报道。
二、实验原理和条件
2.1 实验原理
1.1静态顶空分析
在恒温平衡状态下，挥发性组分在液气两相中的浓度之比定义为分配常数：
（1）
式（1）中，K为液气分配常数，与亨利常数互为倒数关系，分别是组分在液气相中的平衡浓度。在封闭体系中，组分的质量平衡方程可以表达为：
（2）
式（2）中，为组分初始浓度，分别为液气相体积，式（2）两边被除：
（3）
将式（1）代入式（3）整理后得：
（4）
式（4）中的称作气液相比，在恒温封闭体系中，K和R是常数，因此，只要测定顶空气相浓度就可以测定挥发性组分在水中的原始浓度。
1.2程序升温气相色谱分析
直线式升温：升温速度r为常数，柱温T与时间的关系为：
（1）
当采用直线式程序升温时，代入公式（1）得：
（2）
上式中，为PTGC法中某组分的保留时间（分）。显然，
（3）
则PTGC法中的保留体积（）等于保留时间乘以载气流速（F）：
（4）
如果某组分的保留温度为，当柱温为-30℃时，蒸汽带位于柱长处。可以认为蒸汽带以的平均温度，移动了柱长的后半段即L。同样在（）到（）这个区间，蒸汽带是以（）的平均温度，移动了柱长的，顺次以（）移动了L，以（）移动了······。各平均温度乘以占全柱长分数之和，如果用表示则有：
······
（5）
基本假设：（i）升温是线性的；（ii）载气线速（u）受温度影响较小；（iii）组分的蒸发熵（）和热焓（）为常数。（iv）移动率（：蒸汽带移动速度对载气移动速度之比）比较小（总是小于0.5），而且在柱的入口比柱的出口小得多。（v）组分具有相似的性质。
根据假设得：
（6）
式中k为分配比，K为分配系数，为流动相对固定相的横截面积比，为组份从液相变为气相的标准自由能变化。
由于较1小得多，忽略（6）式中分子上的得：
（7）
表示蒸汽带移动速度，若柱长为L，保留时间为则有：
L= （8）
微分（1）式得dt=rdt，将dt=dT/r和（7）式带入（8）式，根据假设（i）-（iii）进行分部积分，近似得：
（9）
式中q是常数，通常接近于1。
令：
代入（9）式取对数得：
(10)
从（10）式可以得出如下结论：
（i）操作参数对保留温度影响较小；（ii）保留温度与碳数成正比；
（iii）保留温度与沸点成正比。
2.2 实验条件
Agilent 7697A顶空进样器，Agilent 7890B气相色谱仪；分析用电子天平(Mettler XSE105Du，感量0.01mg)；DMSO(批号：JL-3-47-4-1)；乙醇(批号：D1415018，含量99.9%，标准品，阿拉丁试剂)；二氯甲烷(批号：G1303007，含量：99.9%，阿拉丁试剂)；乙酸乙酯(批号：L1405036，含量：99.7%，阿拉丁试剂)。
三、方法学验证
建立门冬氨酸氨氯地平中残留有机溶剂的检测方法，将从以下几个方面考察方法的可靠性。
3.1 专属性
3.2 线性及范围
3.3 准确度
3.4 重复性
将样品连续检测六次，外标法计算RSD（RSDle;10%）。
3.5 精密度
3.6 检测限
3.7 定量限
参考文献：
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指导教师意见：
指导教师签名：
年 月 日
所在教研室审查意见：
负责人签名：
年 月 日
资料编号：[379025]
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