双氯芬酸钠缓释片有关物质方法学开发及验证
回顾近年来的药品质量分析工作，不难看出质量标准对于控制药品安全的重要性，越来越多的学者、分析工作者提出：药品质量不是分析检验出来的，而是生产过程决定的[1]，分析工作者所做的只是尽可能用现有的科技手段精确的反映出药品的质量。在最新的2015版中国药典，药品质量标准分析方法验证指导原则中指出，在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证[2]。
单一的药品质量标准并不能符合各家不同的药企所生产出的产品，有些药品的质量标准甚至数年不变，所以企业需要针对各自的产品制定科学的质量标准[3]。而方法学验证的目的就是验证所采用的的方法是否准确、科学、合理，是否能有效的控制自制产品的内在质量[4]。只有经过验证的分析方法才能被用于分析药物质量[5]，由此看来方法学验证是制订质量标准的基石。
基于以上对化学药物质量控制分析方法验证的认识，我的毕业设计课题选择企业所生产的双氯芬酸钠缓释片作为研究对象，对其有关物质的检测方法进行方法学的验证。双氯芬酸钠是国际上广泛使用的强效非甾体抗炎药，用于急慢性风湿性关节炎、痛经、头痛等症，目前该类品种制剂存在多个有关物质检测标准[6]。
根据双氯芬酸钠研究资料显示，杂质A/B/C/D/E为已知杂质[7]，在检测影响因素30天样品，考察杂质间的分离度及可检测杂质的个数后，结合自制样品的稳定性及参考国际最严标准，初步选定2017版英国药典以及40版美国药典中，双氯芬酸钠缓释片有关物质检测方法。
本课题将分为三大部分进行，前期是方法确认，我们将对各国药典中关于双氯芬酸钠有关物质检测方法进行对比，也就是方法的筛选，初步确定一个适合的检测方法。第二阶段为方法优化，在制定的初步方案基础上进行方法的优化，包括溶剂的选择、溶解方式、时间的选择以及样品制备方式的选择，第二阶段结束后，将形成一个可操作性强但有待验证的检测方法。第三阶段则是方法学验证，也是本课题的主要内容，这个阶段将对该检测方法进行系统性的方法学验证，验证该有关物质测定方法能准确、精密进行自制样品双氯芬酸钠缓释片（0.1g）的有关物质的测定。
第一阶段——方法确认，在双氯芬酸钠最不稳定的条件下，对双氯芬酸钠缓释片进行极端条件下的破坏试验，在此条件下能产生最多杂质，作为供试品溶液，平行用各国药典中双氯芬酸钠缓释片有关物质检测方法进行检测，将测得结果进行对比：所分离得到的杂质个数越多，杂质间分离度越好的方法将被选择。
第二价段——方法优化，对溶液配制过程中或者样品前处理的细节进行优化，比如使用的溶剂的选择，离心参数的选择，滤膜的选择。我们将采用单一变量法来考察各个条件的选择对最后结果的真实性和稳定性的影响，综合权衡后选择最佳的溶液配制方法。
