开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
（一）课题背景：
醛酮还原酶（aldo-keto reductase, AKRs）属于氧化还原酶家族成员之一，醛固酮类还原酶家族1成员C（AKR1C）在人体生理代谢过程中扮演着重要角色，具有参与到一些醛酮化合物代谢解毒、降解体内有毒化合物、参与细胞保护等多方面功能。近年来的研究表明，这些家族成员的表达水平与肿瘤的恶性转化以及对癌症治疗的抵抗有很强的相关性【1】。醛酮还原酶超家族1成员C共包含4个亚型（AKR1C1-AKR1C4）, 其中AKR1C3催化NADPH依赖的羰基基团立体特异性还原，对细胞增殖信号通路的受体前调节至关重要【2】， AKR1C3又名人17beta;-羟基类固醇脱氢酶，参与了类固醇代谢的I相反应，催化类固醇激素、神经类固醇等的生物合成和失活，因此AKR1C3能调节机体在类固醇的生物活性和功能【3】。它的异常表达会导致各种疾病的发生。
AKR1C1、AKR1C2、AKR1C4与AKR1C3序列同源性大于84%，他们也共同参与了类固醇激素代谢。AKR1C1和AKR1C2在组织类型中广泛表达，AKR1C4具有肝脏分布的特异性，AKR1C3分布于前列腺，调节雄激素水平【1】。研究表明，AKR1C3是一个治疗前列腺癌的潜在靶点，但是在设计AKR1C3抑制剂的同时，不可避免会对其他三种亚型蛋白造成抑制，尤其是对AKR1C1和AKR1C2的抑制，将促进前列腺的增殖信号，造成前列腺癌治疗效果不佳。因而开发选择性AKR1C3抑制剂将是十分有价值的，这些选择性抑制剂将成为有利的工具帮助我们更好地了解AKR1C3在生理病理学中的关键作用。
(二)国内外研究现状：
AKR1C3是激素依赖性和激素非依赖性恶性肿瘤中的药物靶标，它作为主要的外周17beta;-羟基类固醇脱氢酶以产生有效的雄激素睾酮和二氢睾酮，并且作为前列腺素（PG）F合酶产生前列腺素类受体的促增殖配体。AKR1C3抑制剂与用于治疗去势抗性前列腺癌，乳腺癌和急性髓性白血病的现有治疗剂相比，具有明显的优势。
目前已获得的一些AKRIC3抑制剂的化学结构类型有：N-苯基磺酰基吲哚，N-（苯并咪唑基羰基）-N -（吲哚基羰基）- 和N-（吡啶吡咯基）- 哌啶，N-苯并咪唑和N-苯并吲哚，改变用途的非甾体抗炎药（吲哚乙酸，N-苯基蒽醌和芳基丙酸），异喹啉和氮和硫取代的雌烯【4】 以及从催化底物结构出发的环戊烷类衍生物和雌激素内酯类固醇及其类似物，天然产物黄酮和肉桂酸类，苯二氮卓类【2】等等。但是这些药物活性低、靶标选择性不高、毒副作用强，目前尚无高效、高特异性的AKR1C3抑制剂实现对AKR1C3的精准调控。
抑制AKR1C3的药物可能为化疗预防或治疗各种恶性肿瘤提供新的药物【5】。AKR1C3的多态性已经被证明可以调节其他癌症的风险，包括儿童白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、前列腺癌和膀胱癌【6-10】。值得注意的是，已有文献证明，AKR1C3参与了多种肿瘤对多种抗肿瘤药的耐药，AKR1C3 能够降低乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性【10】。在亚致死剂量下，阿霉素能够诱导 AKR1C3 的表达上调，大大减弱了阿霉素诱导 U937 产生凋亡的作用【11】。而使用茉莉酸甲酯（一种AKR1C3抑制剂）和阿奇霉素联合治疗携带白血病的小鼠，其存活率更高【5】。这些实验结果证明了AKR1C3与肿瘤耐药的密切关系。
（三）课题意义：
克服肿瘤耐药是当前肿瘤治疗中亟待解决的问题，目前尚缺乏有效的预测药物敏感性的标志分子及耐药逆转措施，阐明肿瘤耐药机制，研发疗效确切、安全有效的能逆转耐药靶标的药物具有良好的发展前景。同时已有文献证明AKR1C3参与了多种肿瘤的对多种抗肿瘤药的耐药，但其介导耐药的分子机制尚未深入阐明。已报道的AKR1C3抑制剂均为非特异性抑制剂【4】，存在活性低、靶标选择性差、副反应多等问题。开发出基于结构设计的AKR1C3选择性抑制剂对于靶标生物功能研究及后续逆转肿瘤耐药的开发具有重大意义。
