开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一丶课题背景
深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后的常见并发症,严重者甚至可危及患者的生命,为此术后需常规应用抗凝血药物。目前临床上常用的抗凝血药物以肝素类药物和华法林为主。传统肝素类药物口服无效,须经皮下、肌肉或静脉注射,仅限于医院内使用,既增加患者的痛苦又增加其医疗费用。华法林虽然可以口服,但必须严格掌握治疗指征,在无凝血酶原测定的条件下不能使用;此外华法林的个体差异较大,治疗期间需严密观察病情, 并依据凝血酶原时间随时调整用量由于华法林是间接作用的抗凝药物,半衰期(ltjZ)长,服药5一7日才能达稳态,因此,维持量足够与否必须观察5一7日后方能定论;另外,华法林的药物相互作用非常普遍,已发现有数 种药物能与其发生药物相互作用。因而,临床迫切需要一种可以口服用药、无需临床严密监测并可在家里服用的新型抗凝血药物,达比加群酯即为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。
除深静脉血栓形成和肺动脉栓塞之外，心房颤动也是达比加群的主要适应症之一，心房颤动是指心房由规则有序的电活动转变为紊乱的，无规则的，快序的颤动波。房颤患者处于高凝状态，其卒中率是正常人的 5 ～ 7倍，高脑卒中及血栓栓塞事件发生率是房颤致残致死的重要原因，因此充分的抗凝治疗对房颤很重要。达比加群酯在 2011 年被 FDA 批准用于降低房颤患者的脑卒中发生风险。在 2014 发布的加拿大房颤管理指南中也指出，具备新型口服抗凝药治疗适应证的非瓣膜性房颤患者应首选达比加群。
达比加群酯属于beta;-丙氨酸类凝血酶抑制剂，是一种新型的、合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物。基本原理即直接凝血酶抑制剂与凝血酶的活化位点结合以抑制凝血酶，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程被抑制，同时活化因子5 (FVa)，活化因子8 (FVIIIa)，活化因子9 (FIXa)，活化因子13 (FXIIIa)以及血小板激酶活化受体也被抑制，继而阻断了凝血瀑布网格的最后步骤及血栓形成。77%以达比加群形式经肾随尿液排泄，4%以达比加群葡糖醛酸苷形式随尿排泄，少量达比加群经细胞色素氧化酶P450系统进一步代谢，肾功能不全显著增加其血药浓度，肝功能轻度破坏对药物代谢动力学影响不大。
达比加群是高选择性的直接凝血酶抑制剂，其竞争性的结合凝血酶与纤维蛋白的结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤，预防了房颤患者的血栓形成。达比加群可从纤维蛋白 － 凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。达比加群可以影响房颤患者多种凝血因子的活性，包括凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ，而这些凝血因子是内源性凝血途径启动的必备因素，故而通过降低内源性途径导致的凝血酶的生成来减少血栓并发症的发生率。达比加群可以增加房颤患者蛋白 C 的表达，蛋白 C 对血液凝固和纤溶过程起着重要调节作用，活化蛋白 C 能够灭活凝血因子Ⅴa 和Ⅷa，降解凝血活酶的形成速度，能刺激内皮细胞释放 t AP 等纤溶酶原激 活 物，亦 能 灭 活 组 织 纤 溶 酶 原 活 化 抑 制 物( PAI) ，参与促纤溶作用。因此达比加群预防了房颤患者的血栓形成。达比加群已经越来越广泛应用于预防非瓣膜性房颤患者的血栓并发症，而其抗凝治疗的作用机制尚未研究透彻。目前达比加群在预防血栓形成方面的机制，包括直接抑制凝血酶与纤维蛋白的结合、降低多种凝血因子的活性、增加蛋白 C 表达、影响组织因子活性、降低血小板表达及减少血小板复合体的生成、降低 P 选择素活性、减少促凝血微粒的数量。当前对于达比加群治疗房颤的机制聚焦于直接抑制凝血酶与纤维蛋白的结合，而对于其他抗凝机制却鲜有关注，全面了解这些抗凝机制，有利于在临床治疗中进一步减少房颤患者血栓并发症的发生率，而其中某些机制有可能成为临床检测及治疗房颤患者血栓形成的新思路。
二、要解决的问题
与其他各种抗凝药物类似,本品用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象,尤其在高剂量应用时,出血发生率更高。Eirksson等率先报道的本品剂量递增安全性研究即BIS下ROI研究,314例受试者术后4一8小时开始口服本品一日2次,每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日,次150、300mg,结果表明,各组均未见大出血事件,但最高剂量组(一日2次,每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。达比加群在体内的转运代谢以及药代动力学参数是患者用药有效性和安全性的重要参考。
本课题的目的是建立准确，灵敏的LC-MS/MS方法，测定人血中的达比加群的浓度，用于合理评价达比加群在人体内的药代动力学特征。
三、可行性分析
