新型AR拮抗剂对前列腺癌细胞株的增殖抑制作用
研究背景：
1.雄激素受体与前列腺癌的关系
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是威胁男性健康的常见肿瘤之一，2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率位9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率第6位。前列腺癌的发生发展与体内雄激素水平密切相关，较高雄激素水平是诱发前列腺癌的重要因素，临床上多采用去势疗法( 手术去势和药物去势) 治疗，但该疗法有诸多副作用，如导致性功能下降、嗜睡、骨质疏松等( Gibbs等，Clinical Oncology，1996年) ;此外，经去势治疗的前列腺癌在12～18个月后易复发为难以治疗且极易导致患者死亡的去势抵抗性前列腺癌( CRPC)。
临床实验表明，给予前列腺癌病人外源性雄激素会导致患者的病情加重；但相反，若通过切除睾丸，降低患者体内雄激素水平则会使病情缓解，这表明雄激素对前列腺癌的发展有重要作用。根据受体学说，雄激素必须与AR结合后才能引起后续的生理和病理效应，这就为应用雄激素受体拮抗剂治疗前列腺癌奠定了理论基础。正常情况下AR存在于细胞质中并与热休克蛋白（Hsp90）结合。当雄激素（睾酮或二氢睾酮）出现时，AR将释放Hsp90，同时其LBD区与雄激素结合，这一结合导致LBD区构象发生变化，并伴随着受体的磷酸化，从而激活AR。激活后形成的AR-雄激素复合物将进一步启动相关的基因转录，从而发挥后续的生物学效应。而AR与其拮抗剂结合后，虽然能引起Hsp90的释放并发生构象变化，但却没有出现后续的基因转录及相应的生物学效应。有研究通过限制性酶解的方式，分析了AR与不同配体结合后出现的构象差异，结果证实，雄激素与AR结合后，会使AR在两种构象之间变化并达到一个平衡状态。同时体外实验证实，AR拮抗剂能抑制前列腺细胞增殖，并促进其凋亡。早期前列腺癌患者在应用AR拮抗剂进行治疗后，前列腺特异抗原水平降低，整体表现为前列腺体积减小、症状有不同程度的减轻、患者生存时间延长等。
由此可见雄激素受体与前列腺癌的发生存在密切关系。雄激素拮抗疗法成为临床治疗早期前列腺癌的有效手段，近20年来已有多个药物上市（如氟他胺、羟基氟他胺和比卡鲁胺等），但这些经典的药物在治疗中易产生抗雄激素撤除综合症等问题，因此其应用受到限制。目前，新近研发的非甾体类雄激素受体拮抗剂（如RD162、MDV3100和BMS-641988）活性更强，正进行临床试验，并有望解决过去雄激素受体拮抗剂存在的问题。
2.前列腺癌可能的转变机制
雄激素受体( androgen receptor, AR ) 存在于成年人的前列腺间质和腺上皮中,属于甾体激素核受体,是一种雄激素依赖性转录因子.AR介导的雄激素信号在调控前列腺上皮细胞增殖及凋亡的平衡,细胞的生长及分泌作用,维持男性生殖系统的功能方面起重要作用。AR 介导的细胞转录效率的高低 , 将直接影响细胞生长方式,自1941年Huggins等发现前列腺癌对雄激素具有依赖特性并采用抗雄激素治疗至今,这种全雄激素阻断治疗依然是目前治疗 PCa的主要方法。虽然在临床上大多数前列腺癌患者在治疗早期出现前列腺瘤体萎缩 ,体现对雄激素的依赖,但随着时间的延长多数肿瘤最终都会复发转移,对抗雄激素治疗不再有效,出现肿瘤对雄激素非依赖性。目前这种转变机制仍不是很清楚 ,有几种假说,国内外大量的研究由于PCa雄激素敏感性转变机制的复杂性,由于组织学标本的体内生物学差异,或非亲本细胞株之间的基因差异等因素影响 , 或由于缺乏准确模拟其临床进展特点的细胞和动物模型,相关研究的进展受到一定的限 ,研究的结果各异,目前仍未能达到统一的认识,但是比较一致的看法是雄激素受体在雄激素非依赖性前列腺癌中发挥极大作用。
研究目的
