开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究表明，在肿瘤生长和转移过程中，血管的形成起到很重要的作用。受体特异性的高表达以及新生血管形成是肿瘤生长的先决条件，恶性肿瘤的生长和转移都必须通过周围新生血管持续提供充足的营养和排泄物。在正常情况下，血管生成因子和血管生成抑制因子处于相对平衡状态，而在肿瘤组织中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体将持续性高表达，促进肿瘤组织内部血管生成[1]。在没有血管形成的情况下，恶性肿瘤组织生长le;2 mm，促血管生长因子表达增加将导致肿瘤血管密度增加，恶性循环下将增加肿瘤病症[2]。因此，血管内皮因子受体VEGFR已经成为了靶向性抗肺癌研究的重要靶点之一。VEGFR分为3种亚型：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2、（KDR/Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）。其中VEGFR-2被认为是VEGF诱导血管生成的主要介质，主要分布在血管内皮细胞内[3]。选择性的抑制VEGFR-2可在维持细胞正常生理功能的前提下有效地阻滞肿瘤的生长和转移，达到抗肿瘤的效果。
全球肺癌的发病率和病死率高居各类恶性肿瘤之首，而非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC）占据了肺癌发病率的87%以上。大部分肺癌具有发病隐匿、发现较晚、转移较快等特点，大多数患者发现时已处于肺癌晚期，失去了治疗的最佳时机。随着肿瘤分子生物学研究的深入，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生。
自发现VEGF-VEGFR信号通路与肿瘤的发生密切相关以来，研究者对该通路抑制剂的寻找和开发越来越广泛，投入了大量的研究工作。目前，已有多种具有抗NSCLC作用的VEGFR小分子抑制剂上市，而且大量极具潜力、特异性、具有优良耐受能力的小分子化合物进入到临床试验阶段。常见的血管内皮生长因子受体 ( VEGFR ) 抑制剂结构主要有喹唑啉类 、喹啉类、吲哚酮类、吲唑类[4]。其中吲哚酮类化合物的共同特点是都包滑一个六元芳香环骈五元环的稠环母核,特别是氧化吲哚环, 在稠环母核 3 位以双键桥接吡 咯及其衍生物或各种其他取代基团时活性较好。
舒尼替尼 ( sunitinb , Sutent , SU1l248) Sunitinib ( 见图 1) 由辉瑞公司开发的一种新型吲哚酮类口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 它可对 VEGFR - 1 , 2, 3 , PDGFR , C - KIT 和 Flt - 3 等酪氨 酸激酶产生特异性抑制作用FDA于2006 年批准本品用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤患者, 也批准其用于晚期肾细胞癌患者。Sunitinib 耐受性良好, 主要不良反应表现轻微, 主要是乏力。本品在其他实体瘤治疗中的应用也已进入 II 期临床.
现有的大部分VEGFR抑制剂是通过直接阻断细胞内激酶结构域ATP结合位点，达到抑制VEGFR的磷酸化过程，最终杀死肿瘤细胞。但是目前的已经上市的VEGF/VEGFR抑制剂都是可逆的抑制剂,还存在着抗肿瘤作用不高,用量过大,易产生耐药性等缺点.目前还没有VEGF/VEGFR的不可逆抑制剂的报道, 本课题设想是选择已经上市的或在临床试验的比较有潜力的VEGF/VEGFR选择性抑制剂舒尼替尼,通过计算机药物辅助设计进行对接，寻找药物分子的受体活性口袋附近的半胱氨酸，然后在药物分子舒尼替尼的的靠近半胱氨酸的合适位置引入丙烯酰胺等迈克尔受体，让迈克尔受体与半胱氨酸上的巯基进行共价结合,从而将可逆的VEGF/VEGFR抑制剂变为VEGF/VEGFR的不可逆抑制剂[5]。然后将改造后的药物分子再进行对接观察分子与受体作用模型中的半胱氨酸是否仍然在药物分子的迈克尔受体的双键附近。通过对舒尼替尼的设计改造,进行计算机药物辅助设计验证设计的新化合物发现对接结果较好.尝试设计这类化合物以期能增强药物的活性,减少耐药性。
本课题对舒尼替尼的药物改造是以进一步引入迈克尔受体为主要手段。首先通过已有文献合成舒尼替尼的中间体，然后尝试对其吲哚酮上的氟原子进行改造引入各种迈克尔受体，并也对舒尼替尼的叔胺原子上的烷基进行长度改造，进而合成一系列新的化合物,以期待发现新的高活性低耐药性抗肿瘤药物。
VEGFR小分子抑制剂由于其显著地抗肿瘤活性展现出良好的开发前景，随 着血管生成和抗血管生成机制研究的深入, 将有更多更有效的VEGFR抑制剂应用于临床, 抗血管生成治疗策略将成为肿瘤治疗方案的重要组成部分。
图1 舒尼替尼
