开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
高尿酸血症是尿酸合成增加或尿酸排泄减少引起的一种严重危害人类健康的常见代谢性疾病[1]。近年研究发现，血尿酸升高是肾脏病发生的独立危险因素，并可能是肾脏病的致病因素[2-3]。高尿酸血症状态下，尿酸盐沉积于肾脏会引起肾脏疾病，称为尿酸性肾病。随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，高尿酸血症及尿酸性肾病的患病率呈现逐年上升的态势，成为亟待解决的公共健康问题。目前，尿酸性肾病日趋受到关注，但至今国内外尚无理想的治疗药物。促进尿酸排泄的药物，如苯溴马隆、丙磺酸等，不适合应用于尿酸性肾病的患者；抑制尿酸生成的药物，如别嘌呤醇、非布索坦等，具有严重肝脏毒性；促进尿酸分解的药物，如拉布立酶等，容易引起超敏反应，且价格昂贵；治疗一般肾病的药物虽能缓解症状，但却无法降低血清尿酸水平[4-5]。因此，迫切需要安全高效的药物治疗尿酸性肾病。
天然植物单体EM被证实可缓解氧嗪酸钾盐诱导的小鼠高尿酸血症，同时可缓解腺嘌呤（AD）和盐酸乙胺丁醇（ET）诱导的大鼠尿酸性肾病，并能恢复其肾功能指标至正常水平。另有文献报道，用别嘌呤醇治疗腺嘌呤诱导的尿酸性肾病大鼠，虽能降低其血尿酸水平，却不能恢复其肾损伤[6]，提示天然植物单体EM治疗尿酸性肾病不仅仅在于其降尿酸的作用，很可能直接干预肾脏损伤的发病过程。病理切片显示腺嘌呤和盐酸乙胺丁醇联合造模可造成2, 8-二羟基嘌呤在肾脏内大量沉积形成尿酸盐结晶，引起肾间质炎细胞浸润，同时，核转录因子（NF-kappa;B）、肿瘤坏死因子（TNF-alpha;）、趋化细胞因子1（MCP-1）、转化生长因子（TGF-beta;1）等的表达显著升高，提示尿酸盐结晶诱发的炎症反应在尿酸性肾病发病中起着至关重要的作用[7-9]。现已通过预实验证实EM具有抗炎活性，提示该化合物可能通过阻断炎性反应达到缓解肾损伤的目的。
Toll样受体（TLRs）是模式识别受体（PRR）的一种，活化的TLRs可启动一系列特异的前炎性因子基因转录和表达[10]。研究表明，尿酸盐结晶可直接激活TLR2和TLR4，或通过与吞噬细胞表达的识别受体CD14等相互作用间接激活TLR2和TLR4[11]。Batsford等研究表明[12]，TLR2和TLR4及其介导的炎症信号通路在人类肾脏疾病中起重要作用，故推测在腺嘌呤和盐酸乙胺丁醇诱导的尿酸性肾病模型中，尿酸盐结晶诱发的TLR2和TLR4信号通路激活可能是炎症反应启动的重要机制之一。NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体，由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase-1）组成。NLRP3与ASC相互作用，激活Caspase-1，进而对IL-1beta;和IL-18等炎症因子的前体形式进行切割，使其成熟并释放到胞外，引起炎症反应[13, 14]。有文献报道[15]，NLRP3炎症小体在非尿酸性肾病中起关键作用：①在非糖尿病性肾病患者中，肾脏中NLRP3的mRNA水平呈现明显的上升；②NLRP3缺失的小鼠与正常小鼠经单侧输尿管闭塞处理后，前者显示出较轻的肾小管损伤、炎症和纤维化。然而目前尚无有关NLRP3炎症小体在尿酸性肾病模型中作用的报道，但业已证实遭受破坏的组织或细胞释放的尿酸、尿酸盐晶体可激活NLRP3炎症小体[16]，这提示尿酸盐结晶介导的NLRP3炎症小体的激活可能是腺嘌呤和盐酸乙胺丁醇共同诱导的尿酸性肾病的另一关键机制。
TLRs和NLRP3均可以被尿酸盐晶体激活，并存在一定的交互作用和互相调节作用。TLR2、TLR4和NLRP3作为尿酸盐结晶介导的炎症反应通路的上游蛋白，其介导的信号通路在炎症反应启动中起着极其重要的作用，信号通路中任一环节的抑制都能够发挥缓解炎症的作用。本课题拟通过动物整体实验来研究NLRP3炎症小体在腺嘌呤和盐酸乙胺丁醇共同诱导的尿酸性肾病中的作用，并在此基础上探索EM治疗尿酸性肾病可能的分子靶点和作用机制。
参考文献：
1 李静, 李雨璘, 黄艳, 高尿酸血症的流行病学研究. 中国心血管杂志 6, 415-417 (2010).
2 谷现恩. 高尿酸血症与肾脏损害. 中国临床医生 3, 3-5 (2011).
3 Ohno, I. Relationship between hyperuricemia and chronic kidney disease. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 30, 1039-1044 (2011).
4 肖祖容, 苏军霞, 李建华. 尿酸性肾病的治疗进展. 甘肃科技纵横 4, 191-193 (2011).
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