[背景]利伐沙班,英文名 rivaroxaban,国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)将其命名为:5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺,是一种新型口服抗凝药物,与传统的抗凝药物作用机制不同。
传统的抗凝药物主要采用肝素类(普通肝素、低分子肝素)和维生素 K 拮抗剂类(如华法林)等药物。
肝素类通过增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力,加速凝血酶的失活,通过抑制血小板的粘附聚集,通过增强蛋白c的活性,刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质,从而达到抗凝血的作用。
华法林是通过抑制维生素K依赖性蛋白质的羧化作用而影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成和活化,进而阻碍凝血过程。
而利伐沙班作为凝血途径(内源性凝血途径、外源性凝血途径和凝血共同等)中共同的控制因子(Xa 因子)的选择性抑制剂,通过对该因子进行抑制,从而达到抑制凝血的作用[1]。
与肝素类和维生素K拮抗剂相比,利伐沙班的药效更明确,剂量更可控,而且使用方便,易于吸收。
目前利伐沙班主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE);用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险;用于具有一种或多种危险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄ge;75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的风险。
而最近研究结果表明,凝血酶除凝血作用外,还参与心肌损伤过程中的炎性反应、血管内皮功能损伤以及微血管血栓形成等一系列活动[2] ;利伐沙班作为最新的非维生素K依赖的Xa因子抑制剂,具有抗凝血酶作用,而且利伐沙班能够改善内皮功能和纤溶活性,又具有抗炎性能[3],在抗血栓、抗炎方面将有着很好的发展和应用前景。
目前对于利伐沙班的质量标准《中国药典》2020版虽然没有相关的规定,但是对于生产工艺中的残留有机溶剂却有着明确的规定,同时《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》也有明确的相关规定。
利伐沙班在合成工艺中使用到的起始原料SM3中引入了甲苯,甲苯属于第二类溶剂,此类溶剂具有一定的毒性,建议限制使用,其限度为0.089%;而苯属于第一类溶剂,其具有不可接受的毒性或对环境造成公害,在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用,其限度为0.0002%[4],和第二类溶剂相比,毒性更强,要求更高;然而甲苯中又可能含有苯,这就使得对利伐沙班中残留溶剂苯的含量检测成为了必要。
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