开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
对乙酰氨基酚的化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺(N-(4- Hydroxyphenyl)acetamide),商品名为扑热息痛。属于乙酰苯胺类解热镇痛药,1878年由Morse首次合成,1893年由VonMering首先用于临床。在美国1955年就成为非处方药,我国于20世纪50年代末期开始生产。它是一种白色结晶或结晶性粉末,熔点168～ 172℃ ,无臭,味微苦,在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,几乎不溶于冷水和石油醚。在45℃以下稳定,但如果暴露在潮湿的空气中会水解成对氨基酚,然后进一步发生氧化,颜色逐渐变成粉红色、棕色,最后成黑色,因此应在阴冷干燥处密闭保存。对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药,其解热作用缓慢而持久,与阿司匹林相比,具有刺激性小、极少有过敏反应等优点。此外,它还可用于药物扑炎痛的合成、作为有机合成中间体、照相用化学药品和过氧化氢的稳定剂等。目前,对乙酰氨基酚已成为全世界应用最广泛的药物之一,是国际医药市场上头号解热镇痛药,同时也是我国原料药中产量最大的品种之一。2000年产量突破了3万吨大关,占当年世界对乙酰氨基酚总产量的45%,成为仅次于维生素C的我国第2大原料药生产品种。预计到2005年,国内对乙酰氨基酚的产量将达到5万吨以上。
对乙酰氨基酚的合成方法很多。有传统的二步法即对硝基酚或对亚硝基酚经化学还原成对氨基酚(简称PAP),再酰化成APAP的合成路线;还发展了催化还原二步法,即将催化还原所得对氨基酚再酰化的合成路线。一步法是将还原与酰化合并成一步的合成路线。最近日本还开发了生化合成路线等。目前国内主要采用对硝基酚或对亚硝基酚还原成对氨基酚再酰化的路线。
本设计运用了以苯酚为原料的苯酚亚硝化法生产对乙酰氨基酚的合成方法。亚硝酸钠先与硫酸在低温条件下生成亚硝酸和硫酸氢钠，生成的亚硝酸在低温下与苯酚迅速生成对亚硝基苯酚。对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热，在碱性条件下还原生成对氨基苯酚钠，用稀硫酸中和，即析出对氨基苯酚。对氨基苯酚与乙酸加热脱水，反应生成对乙酰氨基酚。
- 要解决的问题
- 亚硝酸钠先与硫酸在低温条件下生成亚硝酸和硫酸氢钠，生成的亚硝酸在低温下与苯酚迅速生成对亚硝基苯酚:
①亚硝酸不稳定,故在生产上直接加亚硝酸钠和硫酸反应。且亚硝化时温度控制很重要，生产中用冰-盐水冷却，也可用亚硝酸钠与冰形成低熔物达到降温的目的
②亚硝化反应是在固态与液态间进行，必须注意苯酚的分散状况。若苯酚凝结成较粗的晶粒，则亚硝化时仅在其表面生成一层对硝基苯酚，阻碍亚硝化反应的继续进行。所以必须采用强力搅拌使苯酚分散成均匀的絮状微晶，同时投入冰块，进行亚硝化反应
③理论上亚硝酸钠与苯酚的分子比应为1:1,但由于亚硝酸钠易吸潮和氧化,反应过程中难免有少量分解,为使亚硝化反应完全,故在生产工艺上应适当增加亚硝酸钠的用量
- 对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热，在碱性条件下还原生成对氨基苯酚钠，用稀硫酸中和，即析出对氨基苯酚:
①还原反应是放热反应,反应温度过高对亚硝基苯酚会有自燃危险,故需控制反应温度
②生产中硫化钠的投料应比理论值高些.若硫化钠用量过少,反应有停留在中间还原状态的可能
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