一、课题简介
本课题选用天然多糖葡聚糖作为亲水链段，引入丁二酸酐和乙二胺作为连接臂，将脱氧胆酸作为疏水链段共价偶联至葡聚糖骨架上，形成葡聚糖-脱氧胆酸两亲性聚合物(DSED)。该聚合物在水溶液中可以自组装形成胶束，将水飞蓟宾与紫杉醇共同负载于胶束的疏水内核，最终形成水飞蓟宾和紫杉醇的共递载药胶束。通过水飞蓟宾对肿瘤微环境的调控，影响微环境相关的调控因子，最终抑制肿瘤新生血管的生成、促进血管正常化、杀死肿瘤相关成纤维细胞和下调胶原表达、显著降低组织间质压(IFP)，利于纳米粒向肿瘤内部的深层次递送，同时增敏化疗药紫杉醇的疗效，通过两者协同作用有效杀伤肿物细胞。从而为肿痛联合用药提供新的策略。
二、研究背景
癌症严重危害人类身体健康，现已成为全球继心血管疾病外的第二个高致死率疾病。近年来，针对癌症的单一药物化疗由于治疗不充分、选择性低且易产生耐药性等限制，使得癌症治疗难以取得预期的疗效。因此，多种药物联合治疗通常可以产生协同效果，在临床治疗中更具优势。
药物联用的最终目的是要实现药物之间的协同增效作用，要实现这个目的，需将两种药物按最佳比例同时递送至肿瘤部位产生疗效。这一目标提高了对联合用药纳米共递载体设计的要求。而聚合物胶束因具核壳结构有效抵抗血液成分干扰、疏水内核对疏水化药有较高增溶能力、表面易于功能化等优势，在纳米共递领域备受瞩目。
三、相关理论
葡聚糖 (Dextran) 是由葡萄糖经beta;-1,6-糖苷键组合而成的一种水溶性均一多糖。葡聚糖因生物相容性、生物可降解以及降解产物为内源性等优点，现已广泛应用于包括血浆代用品、糖尿病制剂、抗生素、抗肿瘤药物、多肽与酶制剂的给药系统中。葡聚糖分子链上含有大量的羟基, 可作为化学修饰的反应位点。将葡聚糖作为亲水性大分子，引入合适的疏水基团可以在水中自组装形成胶束。有文献报道称其在体内可具备类似聚乙二醇的“长循环”特性。
化疗药物由于水溶性差、生物利用度低和毒副作用大，严重削弱了药物在体内的疗效。针对上述问题，将聚合物胶束（粒径在10-200 nm间）作为药物载体，不仅能通过实体瘤组织的高通透性和滞留效应（EPR效应）运输化疗剂靶向到肿瘤组织，增加药效并减少毒副作用，还能保护药物免于降解，提高其利用率。
据此原理可以合成葡聚糖-脱氧胆酸（DSED）偶联物，大致步骤如下：对葡聚糖进行衍生化，在其羟基上引入丁二酸酐，形成琥珀酰化葡聚糖，以乙二胺作为连接臂，将疏水基团脱氧胆酸共价连接至葡聚糖骨架上，形成葡聚糖-脱氧胆酸两亲性聚合物。
肿瘤微环境(TME)，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、炎性细胞、胶质细胞等各种其他细胞。此外，还含有丰富的非细胞成分，如细胞外基质、微血管以及浸润在其中的生物分子等17481。此前，人们对于肿瘤的治疗一般将思路局限于肿瘤细胞本身，近期越来越多的科学家意识到肿瘤与肿瘤微环境是一个不可分割的整体问。肿瘤微环境就像是一个小的生态环境，与其中的肿瘤细胞有着密切的联系。因此，对肿瘤微环境的调控势必也将影响肿瘤的治疗效果。本课题所用的药物水飞蓟宾就能改善肿瘤微环境。
