开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
1.异柠檬酸脱氢酶( isocitrate dehydrogenase， IDH)主要分布于肝脏、心肌、骨骼肌和肾脏等组织。是参与三羧酸循环的重要酶，催化异柠檬酸转化为alpha;-酮戊二酸(alpha;-KG) ，此反应是三羧酸循环的限速步骤。体细胞内IDH 突变会导致此功能缺失，并将alpha;-KG 转化为致瘤代谢物D-2-羟戊二酸(D-2-hydroxyglutarate，D-2HG) ，同时导致DNA或组蛋白过甲基化。
2.人体细胞有3 种不同的IDH 酶: 胞质NADPIDH1，线粒体NADP-IDH2 和线粒体NAD-IDH3。IDH1 和IDH2 是同工异构酶，结构相似。人类IDH1基因定位于染色体2q33.3，全长18 854 个核苷酸，RNA 长度为2339bp，有10 个外显子，仅1 种剪切方式，其编码的IDH1 酶有414个氨基酸。IDH2基因定位于15q26.1全长18499个核苷酸，其mRNA长度1740bp有11个外显子，仅1种剪切方式，其编码的IDH2 酶有452个氨基酸。
3. IDH概述
（1）根据IDH 的2种辅酶-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( NAD) 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( NADPH)，IDH 可以分为NAD-依赖型( NAD-IDH) 和NADP-依赖型( NADP-IDH) ，其中人体IDH1 和IDH2 属于NADP-IDH。NADIDHs只存在于真核生物，NADP-IDHs 存在在原核细胞和真核细胞。
（2）NADP-IDHs( 以下简称IDH) 在生物体内存在2种结构: 单体IDH 和同源二聚体IDH。所有真核细胞和大多原核细胞中有单个亚基为相对分子质量40～50kDa 的二聚体IDH，少数原核细胞中有相对分子质量为55 ～ 80 kDa 的单体IDH。
- 可行性研究
1.IDH 突变在低级胶质瘤、二级恶性胶质瘤、黑色素瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征( MDS) 以及急性骨髓性白血病(AML) 中都存在。肿瘤细胞中IDH突变位点为IDH1 Arg132 (R132),IDH2Arg172 或IDH2Arg140 (R140)。IDH 抑制剂可以通过抑制IDH 突变位点IDH1/R132，IDH2 /R172 或IDH2 /R140，使体内致癌代谢物D-2HG 减少，诱导组蛋白H3K9me3去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。因此，将突变IDH1 和IDH2( mIDH1 和mIDH2)作为标靶可能是一种有希望的癌症治疗途径。
2.伊那尼布是以变异IDH2 为靶标的小分子抑制剂。临床前研究表明，变异IDH2 被伊那尼布抑制后，可以降低2-HG 水平，进而诱导髓细胞分化。IDH2 突变的AML 患者，在给予伊那尼布治疗后，血液中2-HG 水平降低，血球计数减少，成熟髓细胞增多。
- 要解决的问题
伊那尼布单一疗法的安全性评价试验数据，来自于214 例复发或难治性AML患者（每天给药100 mg）。接受伊那尼布治疗时间的中值为4.3 个月（治疗时间在0.3~23.6 个月）。接受伊那尼布治疗期间的死亡率为：4.2%（用药30 d内，死亡9 例患者，9/214），11.7%（用药60 d 内，死亡25 例患者，25/214）。发生率超过20% 的常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高、食欲减退。77.1% 的患者出现过严重不良反应。最常见（ge; 2%）的严重不良反应是白细胞增多（10%）、腹泻（6%）、恶心（5%）、呕吐（3%）、食欲减退（3%）、肿瘤溶解综合症（5%）、分化综合征（8%）。分化综合征的症状包括发热、急性肾衰竭、缺氧、呼吸衰竭、多器官衰竭。最终统计结果显示，214 例患者中有92 例（43%）因为不良反应而中断治疗，导致中断治疗的常见不良反应为分化综合征（4%）和白细胞增多（3%）；10 例患者（5%）因为不良反应而降低给药剂量；36例患者（17%）由于不良反应而完全终止伊那尼布治疗，其主要原因是白细胞增多。
四、结束语
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