开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景及研究目的
腹泻病是我国儿童时期最常见的疾病之一，可引起脱水、营养不良、发育迟缓、消化吸收障碍等多方面问题，是儿科临床重点防治的疾病之一。参苓白术散为健脾渗湿止泻的常用方，对小儿脾虚泄泻疗效良好。肠道屏障是指肠道能够有效预防肠腔内有害物质（如细菌和毒素）穿过肠黏膜结构进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总称，免疫屏障是肠道屏障的重要组成部分。为此，本课题拟建立幼鼠腹泻模型，围绕肠道免疫屏障深入开展参苓白术散治疗腹泻机制探讨。为本品临床用药提供试验支持，提升中医药防治儿童腹泻的基础理论水平，为优化疗效，精准治疗提供参考。
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文献综述
- 小儿腹泻病
世界卫生组织定义腹泻病为每天有三个或三个以上的疏松或液体大便，或大便多于该人的正常大便。腹泻病通常根据病程分为急性和慢性两种类型。急性腹泻多由多种感染因素引起，通常在4周内治愈；而引起慢性腹泻的因素更为复杂，持续时间多超过4周[1]。在中国，腹泻是婴幼儿最常见的疾病之一，发病率最高的年龄是6个月至2岁，其中1个月以内占50%。虽然2005年至2015年因腹泻死亡的人数下降了20.8%[2]，根据世卫组织2017年5月更新的数据，每年仍有近17亿儿童腹泻病例，是5岁以下儿童死亡的第二大原因[3]。
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- 发病原因
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引起小儿腹泻的原因较为复杂，主要分为感染性和非感染性两类。许多致病微生物可引起感染性小儿腹泻，如志贺氏菌、沙门菌、致病性大肠杆菌、弧菌、病毒、寄生虫等，是导致小儿腹泻反复发作并加重的重要诱因。由于婴幼儿生长发育不完全，消化功能尚未健全，容易出现胃肠道功能紊乱，许多营养物质不能得到良好的吸收。据报道，缺乏母乳喂养、营养不良和乳糖不耐受等是引起小儿腹泻的重要非感染因素[4]。急性腹泻病患病儿童一方面肠道黏膜由于炎症反应受损，另一方面由于厌食拒食导致营养不良，组织器官恢复速度减慢，常常致使病情发展为慢性病。
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- 现行疗法
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目前用于临床治疗小儿腹泻病的疗法主要为液体疗法、营养疗法、抗生素治疗、微生态疗法、补锌疗法、肠黏膜保护剂和中医治疗。小儿腹泻易导致营养不良，而营养不良又是导致腹泻的重要病因。加强肠内营养有助于打破腹泻与营养不良之间的恶性循环。而肠黏膜的完整性是保证营养吸收的重要基础。近年来，谷氨酰胺（Gln）作为一种辅助性营养物质，在临床上得到了广泛关注。Gln作为肠黏膜细胞等快速生长细胞的特需营养物质，补充外源性Gln能促进肠黏膜的生长，维持肠黏膜的完整性。
对于持续的慢性腹泻，易发生肠道菌群失调。肠道菌群失调同时又可致小儿腹泻的迂延不愈，二者恶性循环。而微生态疗法可以抑制和减少致病菌的生长，调整肠道菌群平衡，帮助小儿腹泻病情的恢复。临床常用的相关制剂有双歧杆菌活化剂（丽珠肠乐），双歧杆茵三联活菌制剂（培菲康）等。
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- 肠道屏障
肠道屏障是指能有效防止肠道内细菌、内毒素等有害物质穿过肠黏膜进入机体内环境的结构和功能的总称。肠道屏障由机械屏障、生物屏障、化学屏障和免疫屏障构成。其中，机械屏障包括粘液层、肠黏膜上皮细胞以及上皮细胞间的紧密连接，可以保护上皮层免受外来有害物质的入侵与黏附，调节肠道通透性。生物屏障是由肠道内正常菌群与宿主组成的一个相互作用又相互依赖的微生态系统。通过肠道益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌竞争上皮细胞的附着点，减少外来致病菌的黏附；同时通过代谢产生乳酸等物质，降低肠道内pH值，抑制致病菌的生长。化学屏障包括肠道分泌的胆汁、消化酶、胃酸、溶菌酶、糖脂和糖蛋白等物质[5]。
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- 肠道免疫屏障
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肠上皮由单层细胞组成，对维持肠道内稳态至关重要，它既是一种机械屏障，也是细菌和免疫细胞之间免疫防御和串扰的协调中心。肠上皮内有多种分化的细胞类型，每种细胞都有独特和特殊的功能。这些细胞类型包括：肠上皮细胞，负责吸收营养和水分的最主要的细胞类型；各种分泌细胞，如分泌粘蛋白的杯状细胞，分泌激素的肠内分泌细胞，释放抗菌因子的潘氏细胞以及抵御蠕虫入侵的簇状细胞。此外，还有覆盖在派氏结（Peyerrsquo;s patch）上，对腔内抗原的摄取和最终呈递到免疫系统不可或缺的M细胞[6]。
肠道黏膜免疫系统，可以分为三道防线[6]。肠道防御的第一道防线是由肠上皮细胞分泌的抗菌肽。第二道防线是由淋巴细胞分泌的免疫球蛋白（IgA），该免疫球蛋白可以从宿主穿过上皮屏障到达微生物区，从而使每个细菌都被免疫球蛋白完全覆盖，从而防止细菌易位。第三道防线是先天免疫细胞和获得性免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞等。
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- 肠道屏障与小儿腹泻病研究
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肠道黏膜免疫系统可以根据识别成分或抗原的不同分别表现为免疫耐受或免疫应答，并保持动态平衡。如果平衡被打破，导致肠道黏膜免疫系统对肠道免疫反应失衡，就会引起肠道功能失常或炎症性肠病等。
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