开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究问题
药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度（下称MAH制度）是指将上市许可与生产许可分离的管理模式。自2015年11月5日MAH制度在10个省、市开展试点以来，有关MAH制度的药品法律责任、药品管理模式、药品技术转让体系和药品委托生产等方面的政策都进行了相应调整，我国MAH制度试点工作取得了阶段性成果。多年来MAH的改革实践为医药产业带来新一轮的生机，不仅鼓励创新，还能够优化医药产业结构和资源配置，在提升药品质量的同时，完善了监管机制，是医药产业的一个重要变革。鉴于MAH制度试点工作的成功，2019年8月26日通过的新修订的《药品管理法》的第三章对药品许可持有人制度进行了专章规定，用独立的一整章来规定药品上市许可持有人制度，包括药品上市许可持有人的主体资格、药品上市许可持有人的权利、义务和责任等等。此外，药品上市许可持有人的相关内容亦在新版《药品管理法》的其他章节大量出现。这标志着药品上市许可持有人制度将正式成为一项全国通行的制度，并将对未来的医药行业、药品的管理产生深远影响。但是正是由于该制度打破了我国一直以来实施的将药品上市许可与生产许可捆绑的管理模式，且新法关于该制度的相关规定还处于顶层设计层面，对于一些条款中的具体实施细则并未明确规定，且配套制度并不完善，相关内容具体的实施办法也有待改进和完善，因此要将该制度在全国铺开还存在一定的困难和风险因素。例如委托生产时存在的非生产企业持有人监管能力不足、知识产权纠纷等问题；经营环节的药品上市放行主体不明确、持有人经营范围变更问题以及与两票制的衔接难点等，所以，在新《药品管理法》背景下，亟待厘清MAH制度全面实施过程中可能面对的风险因素。
本文从梳理新法中的制度要求角度入手，运用文献研究法、比较法，分析在药品全生命周期中MAH制度全面实施的相关环节的风险因素及其产生的原因，借鉴国外MAH制度实施的相关经验，助力提升新《药品管理法》背景下我国药品上市许可持有人制度全面有序开展，将各环节药品安全风险相关主体责任落实到位，以期进一步完善我国的MAH制度。
- 研究背景和意义
新《药品管理法》从上市许可持有人的主体资格、持有人的权利与义务、持有人的法律责任三个方面对MAH制度做出了规定。药品上市许可持有人对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任，其法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。同时，药品上市许可持有人还承担多项法律义务，如建立药品质量保证体系；建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况向药监部门报告等等。在授予申请人上市许可时新法强调要重点关注持有人是否具备保障药品安全性、有效性的质量管理、风险防控等条件，是否能依法履行相关义务。由此可以看出新法关于药品上市许可持有人对药品质量管理的要求以及风险承担的能力很高。MAH制度的全面推行不是一蹴而就的，需要考虑相关配套制度的衔接问题、权利或义务的履行能力、委托生产时的知识产权纠纷、出现药品损害时责任承担的一系列问题，这些问题都将是该制度全面实施时所面临的风险因素。即药品上市许可持有人的主体资格变化后，在药品全生命周期中各环节有哪些新增风险、这些风险因素产生的原因以及怎么化解都是亟待解决的问题。所以，厘清MAH制度在实施中可能存在的各种风险因素有利于保障该制度的全面开展，切实落实药品安全风险主体责任。
药品上市许可持有人制度是国际普遍实行的、将上市许可与生产许可分离的管理模式，该制度的全面推行必然会给我国医药产业带来一定的利好，但由于该制度试点时间不长，与国外药品上市持有人制度经验成熟的国家相比仍存在差距，全面推行的过程中必然会发现存在试点经验尚不能解决的问题，新法中关于MAH制度设计的本身也存在一些实施难点，另外，我国对MAH开展的相关配套制度的工作也在初步摸索阶段。所以,本文旨在通过文献研究法识别影响药品上市许可持有人制度全面实施的风险因素，梳理总结这些风险因素并分析其产生原因，在借鉴国际上较为先进的MAH制度实施经验的基础上结合我国国情，提出化解在新《药品管理法》背景下MAH制度实施风险的建议。本文的研究对于在新《药品管理法》初步实施阶段建立更适合我国国情的、更完善MAH制度及其相关的配套制度具有理论与现实意义。
- 文献综述
（一）我国MAH制度的研究概述
MAH制度在我国已有多年的讨论和研究。2015年8月我国明确拟开展MAH制度试点工作，随后决定在北京、天津、河北等10省（市）开展MAH制度试点。2016年6月6日，《药品上市许可持有人制度试点方案》出台，从试点内容、范围、各主体条件、义务及责任、申请方式、监督管理等方面进行了说明。2018年10月，国家决定延长MAH制度试点期，时长为1年。2019年8月26日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》经十三届全国人大常委会第十二次会议表决通过，明确建立MAH制度，对MAH制度做出了明晰、规范的要求。上市许药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。MAH制度能在一定程度上缓解药品上市许可和企业生产许可相捆绑导致的新药研发积极性不高、生产能力过剩及药品安全责任不清等问题。夏启瑞（2017）指出MAH制度从源头上减少制药企业的低水平重复建设，提高新药研发的积极性、促进委托生产，从而推进我国医药行业快速发展[1]。MAH制度试点以后，我国学者对药品持有人制度的研究逐渐增多。尤其在MAH制度推行过程中出现一些实施难点后，很多学者对这些风险因素进行研究，且大多与国外进行比较分析，只有在充分了解国内研究现状，并结合我国国情，借鉴国外成熟经验，才能使药品上市许可持有人制度全面有效开展。
部分学者对实施MAH制度所涉及的某一具体环节或某一配套制度进行深入研究。如颛孙燕（2018）对MAH制度下药品委托生产进行分析，从相关主体涉及的权利义务履行能力或监管角度进行风险因素识别、分析、评价、控制等研究[2]；阿蓉娜、梁毅（2019）探究上市许可持有人制度下非生产企业的药品委托生产质量管理的有效举措，提出持有人可通过质量源于设计、风险管理等多种手段结合，对委托生产过程进行一体化全面质量管理[3]。还有学者专门对药品上市许可持有人直接上报药品不良反应信息制度进行研究，如王丹、董铎（2018）分析了直报制度中持有人药品不良反应监测体系建设要求、药品不良反应的收集、报告、分析 评价与风险控制等内容[4]；赵霞等（2019）对无锡市医疗机构和MAH分别展开问卷调查，研究直报制度实施的影响因素，结果显示MAH从医疗机构获取ADR信息的整体水平并不高，无论是收集信息的类型还是途径均有进一步提升空间[5]；部分学者针对MAH制度下药品不良反应救济制度、药品上市许可持有人风险承担能力以及保险制度进行研究，如邹宜諠（2018）对比研究德国和日本MAH制度下药品损害事件的法律责任适用、临床试验损害的补偿机制及上市后药品不良反应的救济制度,德国在上述方面的风险管理措均为保险，认为德国的风险管理措施相对平衡地照顾到了企业的承担能力和受害人的合法权益，值得我国参考和学习[6]；施彭楠等（2019）提出通过商业保险模式帮助持有人分担风险，但保险对药品风险防控还存在一些问题，如保险承保范围及责任免除、保险期间、保险金额等存在一定争议[7]；另外，大部分学者在研究过程中都提到了MAH制度的配套制度不完善以及它们之间缺乏有效衔接，如谢金平等（2018）MAH制度的推行将给药品技术转让制度、药品委托生产制度、药品经营许可制度、药品不良反应监测与药物警戒制度、药品损害责任制度等配套监管制度带来较大变化和影响[8]；赵华婷等（2018）从药品全生命周期出发，针对各环节相关的配套政策提出衔接难点，最后建议细化委托生产质量协议、加强知识产权保护、以商业保险分担风险等系列措施[9]。
由于新《药品管理法》已对MAH制度进行了专章规定，从法律层面明确了持有人的权利义务以及责任等，所以使得上述研究中提到的有关MAH制度实施的一些风险因素得以解决，但在新法出台以及全面带量采购的背景下，MAH制度的实施会出现试点经验尚不能发现的问题以及一些新增风险，对于这方面的研究以及从药品全生命周期角度进行研究的文献较少。其中比较有参考价值的研究包括：杨睿雅等（2019）在新《药品管理法》实施背景下，从制度设计以及配套制度的角度综合分析了MAH制度的实施难点，他们认为非生产企业MAH对药品全生命周期的管理执行力面临挑战、非生产企业MAH的风险承担和抵偿能力不足、配套管理制度仍需完善[10]；施绿燕等（2019）主要对药品上市许可持有人制度下药品上市后监管风险进行分析，包括对药品生产、流通、监测、评价等环节进行有效监管存在的风险并研究其监管对策[11]。
（二）我国实施MAH制度的相关环节风险因素研究
以上是文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
