开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
目前细菌感染的诊断仍然是一个重大难题，为了确定感染灶及是否为细菌感染，研究人员开始研制能在细菌感染部位高度聚集的物质，从而使其特异性地结合在细菌感染病灶，起到诊断和治疗的作用。目的是研究出一种可以靶向性检测及治疗细菌性感染的壳聚寡糖复合物，为细菌感染的靶向诊断及治疗提供新思路。
抗微生物的物质, 其作用方式主要有以下几种: 损伤细胞壁、改变细胞的透性、改变蛋白质和核酸分子、抑制酶的作用、作为抗代谢物、抑制核酸的合成。关于壳聚糖及其衍生物的抑菌机理, 从目前的研究结果来看, 主要有以下几种可能: ( 1) 分子量小于 5000kDa 的壳聚糖可以透过细胞膜,小分子壳聚糖进入微生物细胞内,与细胞内带负电的物质( 主要是蛋白质和核酸) 结合, 使细胞的正常生理功能( 例如 DNA 的复制和蛋白质的合成等)受到影响, 导致微生物死亡 。( 2) 大分子的壳聚糖吸附在微生物细胞表面, 形成一层高分子膜, 阻
止了营养物质向细胞内运输, 从而起到杀菌和抑菌作用 。( 3) 壳聚糖的正电荷与微生物细胞膜表面的负电荷之间的相互作用, 改变了微生物细胞膜的通透性, 引起微生物细胞死 。( 4) 壳聚糖作为一种螯合剂, 选择性地螯合对微生物生长起关键作用的金属离子, 从而抑制微生物的生长和产毒( 5) 壳聚糖能够激活微生物本身的几丁质酶活性,当壳聚糖浓度足够高时, 微生物的几丁质酶被过分表达, 导致对其自身细胞壁几丁质的降解, 从而损伤细胞壁。值得注意的是, 壳聚糖对于不同的微生物的抑制作用的机理可能不同。郑连英等人考察了不同分子量的壳聚糖对埃氏大肠杆菌( E. coli) 和金黄色葡萄球菌的抑制作用。发现随着壳聚糖的分子量的降低, 壳聚糖溶液对 E. coli 的抑制作用增强; 分子量小于 5000 的壳聚糖在 0. 25% 的浓度下即可显著抑制细菌的生长; 而对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌, 随着分子量的减小, 壳聚糖的抗菌作用逐渐减弱。因此他们认为, 对于革兰氏阴性菌, 主要是由于小分子的壳聚糖渗透进入到微生物细胞内, 吸附细胞内带负电的细胞质, 并发生絮凝作用, 扰乱细胞正常的生理活动, 从而杀灭细菌; 而对于革兰氏阳性菌, 主要是由于大分子的壳聚糖吸附在微生物细胞表面, 形成一层高分子膜, 阻止了营养物质向细胞内运输, 从而起到杀菌和抑菌作用。壳聚糖由广泛存在于节肢动物外壳和真菌类细胞壁中提取的甲壳素经脱乙酰化制得，是一种天然
氨基多糖，具有良好的生物降解性、生物相容性，且无毒副作用，其优越的生物活性功能、良好的成膜特性和较强的抗菌防腐保鲜能力已引起国内外研究人员的广泛关注和重视。早在1979年报道了壳聚糖具有抗菌效果，他们发现壳聚糖对于各种细菌和真菌都具有抗菌活性。针对壳聚糖的这一重要特性，人们进行了广泛的研究，其研究结果也被广泛地应用到食品和纺织等许多领域。但是，由于壳聚糖分子中的一些氢键作用，使其很难溶于一般的有机溶剂和水中，只能溶解于酸性溶剂中显示其抗菌活性，因此，在一定程度上限制了它的应用范围。目前，壳聚糖在食品领域里的主要应用是食品涂膜保鲜，即利用壳聚糖的成膜特性在食品表面形成可食性薄膜，可大大延长食品的货架寿命。通过研究认为，壳聚糖可以作为鳕鱼的防腐涂层，它可以降低水分挥发和脂肪氧化，并能抑制微生物生长。作为涂层材料的壳聚糖也可作为果蔬的保鲜剂，通过抑制细菌生长和改变气体水分渗透速率来延长食品的货架期。国内对壳聚糖作为防腐剂和保鲜剂的应用研究主要集中在采用化学方法对壳聚糖进行改性，以提高其溶解性和抗菌性，但是在这些化学改性过程中往往残留有毒化学品，引起安全性和毒理性问题。现有研究表明，当分子量在30.5万以下的范围内，随着壳聚糖浓度的增加，其抗菌作用的效果增强，当浓度为1.0%; 时，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌率均达到 100% 。但分子量范围太大，用作食品添加剂用量太多，成本太高。
抗生素支撑现代医学，它们的使用减少了儿童死亡率并增加了预期寿命，它们是侵入性手术和化疗治疗的关键，然后，细菌引起的感染耐多药的数量正在全球范围内增加，像幽灵一样无法治愈。最近世界经济论坛全球风险报告列出了抗生素耐药性是对人类健康的最大威胁之一。据估计，欧洲每年有25000人死于耐多药细菌感染，这每年消耗欧盟经济15亿。在美国，超过200万人每年被抗生素耐药细菌感染，其中直接导致23000人死亡。所以找到一种药物能代替抗生素，已经是一件迫在眉睫的事情。
由于细菌对人体组织细胞的侵袭有一定的特异性，临床细菌感染治疗应该根据病原体选择具有高针对性和敏感性的诊断和治疗方法，即靶向诊断和治疗。
周质的麦芽糖结合蛋白(MBP)的结构特点,以及各种功能的地点在其结构与化学感应的交互设备和ABC转运蛋白已经被确认，而壳聚寡糖可以与麦芽糖结合蛋白特异性识别并结合，转运进入细菌内部。另外，壳聚寡糖存在大量氨基可以进行修饰并载药，本实验以壳聚寡糖作为靶向诊断和治疗细菌感染的靶头和载体，以近红外荧光染料MPA（吲哚花菁绿衍生物）来实时动态检测，两者共价连接，形成COS-MPA复合物并作表征。在实验中，壳聚寡糖的抗菌活性和靶向治疗可以由吲哚花菁衍生物所呈现的绿色追踪并识别。
参考文献：
1.Molecular mechanisms of antibiotic resistance Jessica M. A. Blair*, Mark A. Webber*, Alison J. Baylay, David O. Ogbolu and Laura J. V. Piddock
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