一、课题研究的目地与意义、国内外研究的发展概况和趋势
1. 研究的目的、意义
目前，肿瘤死亡率高，生存期短，绝大多数恶性肿瘤首选手术切除、放射治疗和化学药物治疗。但这些疗法手术切除率低，肿瘤的放、化疗敏感性差，转移情况普遍,存在很多隐患。随着肿瘤分子生物学和免疫学理论及技术的发展和完善，人们认识到癌症是一种基因病，是人体细胞在外环境因素的作用下，内在多种前癌基因被激活和抑癌基因失活的多阶段长期演变的过程。因此，基因治疗对于彻底根治肿瘤具有重要意义。
聚醚酰亚胺（PEI）作为一种新型优良的基因载体,近些年来作为特性材料广泛用于基因靶向治疗的研究.但是,经许多研究表明:PEI本身具有较强的细胞毒性，不适用于直接利用。还原型谷胱甘肽（GSH）是动物细胞内含量最丰富的含有巯基的生物小分子，高的GSH 浓度保持了细胞内一个较强的还原性能[1]。制备还原环境敏感型纳米颗粒的方式是在材料中引入二硫键，以二硫键作
为还原环境刺激-响应的开关。二硫键在细胞外环境下稳定存在，而在细胞内的还原环境下发生断裂，并且这种二硫键/巯基的转化是可逆的。结合二硫键的此特性与细胞内外的还原性差异，可以设计出不同类型的还原环境敏感型载药纳米颗粒。研究发现，肿瘤组织比正常组织有更高的还原性，其GSH浓度比正常组织至少高4 倍[2]。因此可以设计特定的还原环境敏感型载药纳米颗粒即在PEI中引入二硫键，利用细胞内外存在的显著还原性差异使二硫键/巯基可逆的转化作为触发细胞内药物释放的开关。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA） 修饰可提高载体的亲脂性，提高转染效率，并且可载入疏水性小分子药物如紫杉醇，达到小分子和基因药物共传递的协同治疗作用。本课题以二硫键交联的低分子量聚乙烯亚胺（PEI-SS）为阳离子片段，通过乳化-溶剂挥发法使PLGA先与PEI-ss连接制备胶束样纳米粒，再在其表面包被HA。再通过评价载siRNA 和小分子药物的还原敏感型载体在肿瘤细胞中的转染效率、肿瘤靶向性和抑瘤效果，达到构建出适合基因药物和小分子抗癌药物的还原敏感型的靶向共传递系统的目的。
2. 国内外研究的发展概况和趋势
siRNA 治疗肿瘤已经成为基因治疗的研究新热点。如针对老年性黄斑退行性病变（age-related macular degeneration， AMD）的RNAi 技术应用类药物如Cand5 以及Sirna-027，已经通过美国食品药品监督管理局（Food and DrugAdministration，FDA）的批准上市[3]。
还原环境敏感型阳离子聚合物在循环系统及细胞外基质的生理条件下（37C，PH 7.4）稳定存在。然而，在细胞溶质中，由于GSH浓度水平远远高于细胞外环境，聚合物中的二硫键发生与巯基的转化，导致聚合物降解，从而一方面避免了大分子量的聚阳离子在细胞内聚集引起的毒性，另一方面可有效地释放DNA 或siRNA，增加转染效率。因此，从理论上讲，还原环境敏感型阳离子聚合物是一种理想的基因载体。国内外对于还原环境敏感型纳米颗粒的研究也有很多。
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