小鼠乙肝免疫耐受模型中PD-L1对kupffer细胞表型的影响及机制研究文献综述

 2023-01-28 23:02:56

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

背景介绍、研究现状及选题意义:

背景介绍及研究现状:

人类乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)属于嗜肝DNA病毒科,含有约3.2 kb的部分双链DNA基因组,其复制需要经过转录和逆转录过程同时具有高度的宿主种属和组织特异性。人们对HBV及其所致疾病有了相当深入的认识,但是仍然有大量疑难问题有待解决,如HBV感染肝细胞的受体,HBV进入细胞的机制及相关的蛋白因子,HBV非结构蛋白x和e抗原在病毒复制和致病机制中所扮演的角色, HBV分泌大量不含基因组的空心颗粒的原因等。上述这些问题没能获得很好解决的一个重要原因就是由于合适的HBV动物模型太少。迄今为止,HBV的体外模型(细胞模型)已经取得了较大的进展,已有多种支持HBV基因表达和病毒复制的稳定的肝癌细胞系被成功建立。

我国是乙型肝炎的高发区,全国约有1.41亿人是乙肝病毒携带者。在这1.41亿乙肝病毒携带者中只有10%的乙肝患者需要用药治疗。什么情况不需要用药呢?一般情况下,此类患者HBV复制活跃,血清HB-sAg和HBeAg阳性,HBVDNA滴度较高(〉10E5拷贝/ml)肝功能的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常,肝组织学无明显异常即无需治疗,但是需要每三个月到半年定期复查肝功能,此期也是我们经常说的乙型肝炎的免疫耐受期。由于乙肝病毒处于免疫耐受期,不论怎么用药效果都不好,乙肝久治不愈的很重要原因就是免疫耐受期的存在,要治好乙肝就必须打破免疫耐受期,完善人体的免疫系统,不断增强和激活自身免疫系统对乙肝病毒的杀伤力,清除乙肝病毒免疫耐受期。

HBV感染是慢性乙肝(CHB)的主要原因,CHB与近年来不断上升的肝硬化,肝失代偿以及肝癌人数密切相关,患CHB的几率与感染HBV的年龄有关,成人患CHB的几率最低(lt;gt;),但是在其母亲为HBeAg阳性的新生儿有高达90%患CHB的几率,目前治疗CHB的宗旨是清除HBV DNA以及预防并发症的发生。以这个宗旨为基础,目前治疗CHB的有七类药物,包括5种核苷酸类似物和2种依赖干扰素的治疗,CHB需要长期治疗,这取决于CHB感染的阶段以及肝损伤的情况, HBV感染的自然历史可分为4个阶段,即免疫耐受期,免疫激活期,不活跃携带期,以及再激活期,有的还会增加第5个阶段,即HBsAg阴性的阶段,但是并非所有的病人都要经历每一个阶段。由于在免疫耐受期内没有发生肝损伤,也几乎不存在发生肝硬化和HCC的机会,所以目前在临床上不建议在此期进行治疗,对于此期的治疗在临床上仍然是一个困境,但是也正是由于此期治疗的空白,引起了许多临床医师探索干预措施的兴趣。

选题意义:

乙肝免疫耐受期是乙肝病毒和免疫功能和平共处的一段时期,要想打破乙肝免疫耐受就要增强患者的自身的免疫能力,使期恢复或者是重建自身的抗病毒免疫反应,最终依靠自身免疫功能恢复来抑制乙肝病毒的复制,达到治疗的目的。目前体细胞治疗乙肝是最先进的方法,它完全不依靠药物治疗,没有药物的副作用和反弹现象。体细胞治疗技术无论是对变异还是没有变异的乙肝病毒都有很强的识别和清除能力。通过重建和修复自身免疫功能,增强内力来杀灭和清除病毒,阻止逆转肝硬化,到达转阴的目的。现在药物治疗只能够抑制病毒的复制,不能杀病毒,一般需要终身用药,而且还会引起病毒变异,对其他脏器也会有毒副作用。长期用药也增加病人的经济负担。体细胞治疗要高于药物治疗的疗效,它采用的是自体的免疫细胞,没有毒副作用,也不会引起病毒的变异,能有效的清除乙肝病毒。

主要内容、研究方法和思路:

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