降血糖药物利拉利汀中间体的合成工艺研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

降糖药利拉利汀中间体的合成工艺研究

一．课题研究背景

糖尿病是一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，其发病率高，严重威胁人类健康。糖尿病是绝对或相对的胰岛素分泌不足而导致的糖代谢紊乱。一方面， 体内葡萄糖生成增加， 血糖来源增多； 另一方面，葡萄糖的氧化利用减少，当血糖升高值超过肾小管对糖原的吸收能力时，便出现尿糖，故称糖尿病。临床上分为胰岛素依赖型（Ⅰ型）和非胰岛素依赖型（Ⅱ型） 两种，后者高达90%。糖尿病可引起酮血症，导致昏迷、冠心病、脑中风和胃动脉硬化、肾衰竭、肢体外周动脉闭塞以及视网膜出血、水肿、血栓等，最终导致失明。有报道，我国糖尿病患者约2 000 万人，,发生在不同的年龄组。另据调查，在生活水平越高的地区，其发病率越高。[1]这样的数据不得不引起我们对糖尿病的重视。

Ⅰ型糖尿病主要用胰岛素及其类似物的制剂进行治疗，使血浆中低于正常值的胰岛素水平提高。

Ⅱ型糖尿病治疗使用的主要药物有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、alpha;葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、糖尿病中成药、以及其他的胰岛素降解抑制剂、生物活性铬等。

表格1为各类降糖药的机制和代表药物简单的归类。

表格1 各类降糖药的机制和代表药物

降糖药利拉利汀

本课题所涉及的降糖药利拉利汀( Linagliptin) 是德国勃林格殷格翰制药公司( Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.)开发的口服降糖药物。中文化学名称: 8-［( 3R) -3-氨基-1-哌啶基］-7-( 2-丁炔基) -3，7-二氢-3-甲基-1-［( 4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基］-1H-嘌呤-2，6-二酮；分子式：C25H28N8O2；分子量：472.54；CAS 登记号：668270-12-0。公司已于2003 年8 月18 日对利拉利汀申请了专利WO 2004018468、CN 1675212。此外，专利US 20100209506 和TW 201040185 对利拉利汀的组合物、剂型及其制备方法进行了保护。于2011 年5 月2 日经美国FDA 批准上市，商品名为Tradjenta，其结构式如下：

利拉利汀是一种二肽基肽酶Ⅳ( DDP-4) 抑制剂。DDP-4是细胞表面的丝氨酸蛋白酶，主要集中在骨髓，肠道和肾脏分泌，是一种降解肠降糖激素胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的酶。利拉利汀可增加肠内降糖素激素的浓度，以依赖葡萄糖方式刺激胰岛素释放和降低胰高血糖素水平，从而有效地控制血糖。利拉利汀既可单独服用，也可与其他现有药物联合使用，如与二甲双胍、格列美脲和吡格列酮等合用。目前尚未有利拉利汀与胰岛素联合使用的研究报道。利拉利汀不能用于Ⅰ型糖尿病患者或血中/尿中酮体升高( 糖尿病酮酸症) 的患者。在约3 800 名2 型糖尿病患者参与的8项双盲临床试验中，利拉利汀的安全性和有效性得到证实。其主要不良反应包括: 上呼吸道感染、流鼻涕、喉咙痛、肌肉痛和头痛等。[2]

目前已上市的D p p -4 抑制剂主要有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、和利拉利汀。现将己上市D PP -4 抑制剂的异同点列表比较如下：

表2：利拉利汀与其他已上市DDP-4抑制剂的比较

从表中可以看出, 利拉利汀在较低的治疗剂量下即可维持较长的疗效，且主要经胆汁由肠道排出体外，只有5 % 经肾脏排泄，肾脏安全性较大。糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的并发症之一，对于肾功能不全的患者，服用其他几种DDP-4 抑制剂均需要调整剂量并定期监测肾功能，有的甚至禁用于肾功能不全的糖尿病患者，但利拉利汀因极少量通过肾脏排泄，故服用时无需调整剂量也无需监测肾功能，节约治疗成本的同时提高了患者治疗依从性。这是利拉利汀有别于其他DDP-4的独特优势所在。[3]

根据文献报道的利拉利汀的合成路线是：以8-溴-3，7二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮为原料，经3 次取代反应和水解反应制得利拉利汀：

二、研究路线

（一）中间体8-溴-3-甲基-1,9-二氢-嘌呤-2,6-二酮

8-溴-3-甲基-1,9-二氢-嘌呤-2,6-二酮是合成利拉利汀的重要中间体。根据査找的资料[微软用户1]，此中间体的合成路线有以下

路线一：

甲基脲和腈乙酸在醋酐中环合成嘧啶环，用亚硝酸钠在醋酸和水为溶剂的条件下在6位上亚硝基，用保险粉将亚硝基还原为氨基，再通过与甲酸反应合成嘌呤环，最后在8位上溴。[4]此路线原料易得，反应条件温和，除第一步嘧啶环的合成产率较低以及最后上溴[微软用户2]效果不佳，其余各步均实际操作，较为可行。将第一步产率提高，对后续的反应有重要影响。所以要重点探索第一步的反应，通过反应时间、温度、pH值操作中的实际问题来提高收率，若不理想则可考虑更换反应原料及反应类型来合成嘧啶环。8位上溴[微软用户3]方法除了用液溴还有NBS等试剂，所以对这步也可进行研究，以提高上溴[微软用户4]的效果。

路线二：

此路线采用甲基脲、腈乙酸乙酯和乙醇钠在乙醇中回流，加水调pH至7合成嘧啶环。再用亚硝酸钠硝化，保险粉还原。根据文献报道，这两部产率高达90%以上，可以作为合成路线前两步的参考。

[5]

（二）中间体4-甲基-2-氯甲基喹唑啉

路线一：

此路线是将邻氨基苯乙酮溶于1,4-二氧六环中，通入氯化氢气体反应，控制反应在较低的温度，得到混悬液。氯乙腈也溶于1,4-二氧六环中，控时控温情况下加入混悬液，升温反应后分批加入水和氢氧化钠的混合液中，继续反应，经后处理后的得到产物。[6]

路线二：

此路线从原子经济性考虑不合适，原料也不易得。[7]

参考文献

[1] 文柳静，降糖药研究进展[A]，中国药房，2007 ,18(23)

[2] 唐启东，宫平，利拉利汀(Linagliptin) [J]，中国药物化学杂志，2011,21（5）：408

[3] 刘芳，二型糖尿病治疗新药一利拉利汀的临床应用评价，第十三次临东铸理大套论文汇编

[4] Karine Lafleur,Danzhi Huang, Ting Zhou, Amedeo Caflisch,Cristina Nevado, Structure-Based Optimization of Potent and Selective Inhibitors of the Tyrosine Kinase Erythropoietin Producing Human Hepatocellular Carcinoma Receptor B4 (EphB4), J. Med. Chem. 2009, 52, 64336446

[5] Ma, Yumei; Jia, Yunhong; Cai, Dong Jingxi Huagong Zhongjianti，Synthesis of 5,6-diamino-1-methyl-

2,4(1H,3H)-pyrimidine dione

[6] Pfrengle, Waldemar; Pachur,Thorsten，Preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)xanthines，Assignee Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co. KG, Germany 2006

[7] Combs, Donald W. et al，Phosphoryl chloride-induced ring contraction of 1,4-benzodiazepinones to (chloromethyl)qui

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

降糖药利拉利汀中间体的合成工艺研究

一．课题研究背景

糖尿病是一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，其发病率高，严重威胁人类健康。糖尿病是绝对或相对的胰岛素分泌不足而导致的糖代谢紊乱。一方面， 体内葡萄糖生成增加， 血糖来源增多； 另一方面，葡萄糖的氧化利用减少，当血糖升高值超过肾小管对糖原的吸收能力时，便出现尿糖，故称糖尿病。临床上分为胰岛素依赖型（Ⅰ型）和非胰岛素依赖型（Ⅱ型） 两种，后者高达90%。糖尿病可引起酮血症，导致昏迷、冠心病、脑中风和胃动脉硬化、肾衰竭、肢体外周动脉闭塞以及视网膜出血、水肿、血栓等，最终导致失明。有报道，我国糖尿病患者约2 000 万人，,发生在不同的年龄组。另据调查，在生活水平越高的地区，其发病率越高。[1]这样的数据不得不引起我们对糖尿病的重视。

Ⅰ型糖尿病主要用胰岛素及其类似物的制剂进行治疗，使血浆中低于正常值的胰岛素水平提高。

Ⅱ型糖尿病治疗使用的主要药物有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、alpha;葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、糖尿病中成药、以及其他的胰岛素降解抑制剂、生物活性铬等。

表格1为各类降糖药的机制和代表药物简单的归类。

您可能感兴趣的文章

• 年产1000万片复方丹参片的车间设计文献综述
• 年产100吨α,α-二氟乙酸乙酯的车间厂房设计文献综述
• MOF-73(Mn)纳米载药系统的制备文献综述
• 不同产地秋水仙的质量评价研究文献综述
• GSH刺激响应性光活化纳米农药的研究文献综述
• 年产5000万袋天智颗粒生产车间设计文献综述
• 基于单齿配体策略的邻氯苯甲醛的合成研究文献综述
• 生物质催化加氢转化制高附加值化学品文献综述
• 温室气体二氧化碳催化转化变废为宝文献综述
• 核酸酶P1的连续化发酵及亲和纯化文献综述