基于可溶性因子SDF-1的天然产物逆转耐药作用及机制研究文献综述

 2022-12-16 18:01:16

课题来源：自拟课题

课题依据：

慢性髓细胞白血病（CML）是一种有特异性染色体异常的血液肿瘤。其染色体异常发生于第9号和第22号染色体的长臂断裂，二个断裂的染色体随之平行交叉易位，形成一个异常的染色体，其正常基因结构被破坏，而形成一种融合基因BCR-ABL[1]。该基因编码具有高酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白导致造血干细胞增殖失控，造成和髓细胞系有关的各种造血细胞高度增殖，最终发生慢性髓细胞白血病。

骨髓基质细胞(BMSCs)是指成体骨髓中的一类多能干细胞。具有分化成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和其他几种结缔组织细胞的潜能，亦可转分化成心肌细胞、骨骼肌细胞，是构成骨髓微环境的主要细胞。研究证明其在白血病细胞恶性克隆的选择、增殖、分化、迁移和抗凋亡中起重要作用[2]，是白血病细胞存活的必要条件之一。

甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate,IM)是针对酪氨酸激酶的靶向抑制剂，它通过与ATP竞争结合位点使底物不能磷酸化，从而阻断下游异常的细胞信号转导通路，达到抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡的目的[3]，对慢性粒细胞白血病患者有很好的治愈率。但白血病细胞可与骨髓微环境（以BMSC为核心）发生黏附而使白血病细胞对伊马替尼耐药。

千层纸素(OroxylinA)，属于黄酮类化合物，也是中药黄芩的的有效成分之一，具有很强的抗肿瘤生物活性，研究表明其对肺癌、肝癌、乳腺癌、白血病等肿瘤细胞均有不同程度的细胞毒性，作用机制包括诱导肿瘤细胞凋亡，逆转肿瘤细胞耐药性，抑制肿瘤血管生成等[4]。

基于千层纸素有逆转肿瘤细胞耐药性的作用，本课题将用BMSC和白血病细胞K562建造体外骨髓微环境，研究千层纸素对逆转骨髓微环境白血病细胞保护的作用及机制，从而改善白血病细胞对伊马替尼的耐药。

主要解决的问题：

  1. 模型的建立及药效检测
    1. 细胞造模

取六孔板培养细胞，分为对照组（2times;105K562）、伊马替尼组(2times;105K562 2mu;MIM)、骨髓微环境组（2times;105K562 6times;105BMCS）、骨髓微环境伊马替尼组（2times;105K562 2mu;MIM 6times;105BMCS）、骨髓微环境千层纸素组（2times;105K562 6times;105BMCS 60mu;MOA）、骨髓微环境伊马替尼千层纸素组（2times;105K562 6times;105BMCS 60mu;MOA 2mu;MIM）6组，共培养48小时。构造骨髓微环境模型时，先铺BMSC细胞6times;105过夜，待BMSC细胞贴壁后，再加入CML细胞K562细胞株2times;105。(60mu;M千层纸素经验证为无毒计量)

    1. 凋亡检测

从六孔板取悬浮细胞300g，4℃离心5min收集细胞；贴壁细胞用不含EDTA的胰酶消化后取300g，4℃离心5min收集细胞。用预冷的PBS洗涤细胞两次，每次均在300g，4℃离心5min。收集1-5times;105细胞。加入100mu;l1times;Binding Buffer重悬细胞。加入5mu;lAnnexin V-FITC5mu;l PI Staning Solution,轻轻混匀。避光、室温反应10min。加入400mu;l1times;Binding Buffe,轻轻混匀。样品在一小时内用流式细胞仪或荧光显微镜检测。

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