开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
1.1 研究 BRD 抑制剂的意义
组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，是翻译后修饰( PTM) 的重要方式。BRomo-domain ( BRD) 是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸( KAc) 的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变 RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。BRD 存在于多种表观遗传调控蛋白中，包括转录激活因子、组蛋白乙酰化转移酶( HAT) 以及染色质等。BRD 蛋白不仅单独存在，而且常与其他组蛋白密码解读蛋白结构域相连，例如 PHD，这些结构域通过协同方式调节基因转录、细胞周期以及细胞凋亡。
目前，人体内发现的 61 种 BRD 结构域存在于 42 种蛋白中，根据其母蛋白功能的不同，划分为8 大家族，BET 蛋白家族是 BRD 蛋白家族的第2 类，包括 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT。研究显示，BET 蛋白与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合，调节与细胞周期和细胞生长相关的基因转录。研究证实，人类很多疾病的发生都与BET蛋白有着密切的关系，例如淋巴细胞诱导的B细胞淋巴瘤中BRD2出现过度表达，BRD3/BRD4的BRD编码区与NUT（睾丸中的核蛋白）基因染色质易形成BRD-NUT融合型原癌基因导致中线癌发病；因此，BET 蛋白家族由于在抗炎和抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注，BET bRomodomain 已日益成为重要的靶标之一。
1.2 BRD抑制剂的研究进展
目前，已报道了多种选择性靶向 BET 蛋白的BRD 结构域的小分子抑制剂。根抑制剂与KAc识别区域结合的结构特点，将 BET bRomodomain 小分子抑制剂分为 4 大类: 三氮唑类、异恶唑类、嘧啶酮和吡啶酮类以及乙酰吡咯类。
1.2. 1 三氮唑类
氮杂类化合物 JQ1 ( 1) 是最早公开报道的BET 蛋白家族抑制剂。JQ1（1）与BRD4(1)的结合有很好的疗效，模式如图1所示。
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