开题报告内容：
- 前言
- 曲尼司特
曲尼司特（Tranilast）是一种色氨酸衍生物，是具有邻氨基苯甲酸的结构和功能的合成药。最初作为一种抗过敏药预防和治疗各种变态反应性疾病，如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性结膜炎[1]。近期研究表明，其可应用于更广泛的疾病，如纤维增生性疾病、癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病、眼部疾病、糖尿病和肾脏疾病[2]。其不良反应极少，患者耐受性良好。关于曲尼司特的确切作用机制，尤其是与其他药物之间的相互作用仍有待深入研究。有关曲尼司特的作用机制的深入研究有望为其开拓更为广阔的应用领域。
- 肝脏转运
肝脏是药物代谢和排泄的主要器官。药物在体内的转化是一个复杂的过程，其中包括通过肝转运体介导的主动摄取和被动扩散进入肝细胞，通过Ⅰ期和Ⅱ期酶的代谢，以及通过外排转运体向胆汁排泄或返回体循环。其中转运体与参与Ⅰ期代谢反应的CYP酶在药物转化清除中发挥着重要的作用。当几种药物联合给药时可能会对参与药物转化的CYP酶和转运体产生抑制或诱导作用，改变药物在体内的吸收，分布，代谢和排泄（ADME）过程，从而影响底物药物的代谢速率和作用部位药物浓度，导致药物之间产生相互作用（drug-drug interactions,DDI）[3]。目前在曲尼司特药物的肝细胞摄取方面的研究较少，因此探究曲尼司特和摄取型转运体的关系是很有必要的。
肝脏转运体是一类位于不同区域细胞膜上的蛋白质，其中摄入性转运体主要分布在肝细胞血窦侧膜，介导内源性和外源性物质从血液进入肝细胞内，影响药物在肝组织的浓度，进而可能影响药物的代谢和排泄。药物转运体对药物体内过程的影响与药物疗效、药物相互作用、药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）以及药物解毒等密切相关。很多药物联合用药时DDI的靶点就是药物的转运体[4]。
肝细胞血窦侧膜摄入转运体主要包括：（1）有机阴离子转运多肽（OATPs），肝脏中表达最丰富的为：OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1。（2）有机阴离子转运体（OATs），肝脏中主要表达OAT2和OAT7。（3）有机阳离子转运体（OCTs），OCT1主要存在于肝脏中，介导带正电荷的亲水性化合物的摄取。（4）钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）是肝细胞摄入胆汁酸的转运蛋白。
而外排转运体主要分布在肝细胞血窦侧膜和胆管侧膜，介导肝细胞内药物及其代谢物向血液或胆汁排泄。人体药物相关肝脏转运体如下（图1）
肝细胞血窦侧膜外排转运体主要包括：（1）MRP2，其中MRP3和MRP4在肝脏中浓度较高；（2）有机溶质转运体alpha;/beta;（Ostalpha;/beta;），是胆汁酸肝肠循环所必需的转运体。
肝细胞胆管侧膜外排转运体主要包括：（1）胆酸盐输出泵（BSEP），是肝细胞分泌胆酸盐进入胆汁的主要转运体。（2）MRP2，与MRP3和MRP4表达位置相反，是胆红素和药物排泄的主要转运蛋白。（3）BCRP，在肝脏胆管侧膜高表达，其在人体内分布广泛（包括肝细胞，肠道，肾脏）。（4）P-gp，广泛分布于人体具有屏障功能的组织（肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障），在肝细胞胆管侧膜高表达。通过MRP2和BCRP等外排转运体的胆道排泄对药物及其代谢物处置具有重要临床意义。
总之，肝细胞膜转运蛋白能够识别内源性及外源性物质，将其摄入肝脏，经肝脏代谢转化，随后经外排转运体排入胆汁或血液，其与药物体内处置、药物相互作用、安全及有效性密切相关。同时，由于多种代谢酶和转运体具有重叠的底物特异性，因此可发生代谢酶和转运体相互作用，改变药物及其代谢物体内处置[5]。
图1 人体肝脏中主要药物相关转运体[4]
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