开题报告内容：
1.拟研究或解决的问题
a.建立氯吡格雷原型药及其活性代谢产物在健康受试者体内的药物代谢动力学-药效学模型（PBPK-PD模型）。
b.建立氯吡格雷活性代谢物在冠心病以及冠心病合并糖尿病患者体内的PBPK-PD模型，为氯吡格雷对冠心病合并糖尿病患者的临床使用提供科学的参考。
2.采用的研究手段
我们将使用药动学专业软件Pheonix WinNonlin根据氯吡格雷及其代谢产物的药物性质和正常健康人的机体各组织器官的生理特点建立PBPK模型。所建立的PBPK模型将根据人体的解剖结构分为了胃、肠、肺、心、脾、肝、肾、脑、脂肪、肌肉、皮肤、动脉和静脉血以及其他组织（rest of body, ROB）十四个房室，各个房室之间通过血流连接。同时在PBPK模型的基础上加入药效学模型，将氯吡格雷活性代谢物的血浆药物浓度随时间的变化与其药效学效应相联系，以进一步地建立PBPK-PD模型，定量描述氯吡格雷活性代谢物的血药浓度-效应-时间三者之间的关系。
在建立了氯吡格雷在健康受试者体内的PBPK-PD模型之后，我们将根据文献报道的在疾病状态下相应参数的变化，在健康受试者体内的PBPK-PD模型建立氯吡格雷活性代谢物在冠心病以及冠心病合并糖尿病患者体内的PBPK-PD模型。
建立氯吡格雷及其活性代谢物在不同人群（健康受试者、冠心病患者和冠心病合并糖尿病患者）中的PBPK-PD模型，用模型预测出的血药浓度-时间曲线和药效-时间曲线与文献中报道的相应曲线进行对照。对药动学部分的验证，同时还使用了Pheonix WinNonlin软件中的非房室模型（non-compartmental analysis, NCA）计算相应的药动学参数（以AUC和Cmax为主）。并用模型预测的Cmax和AUC值与观测值之间的倍数误差（fold-error）来评价模型预测的准确性。如果观测值大于预测值，倍数误差就等于观测值与预测值的比；如果预测值大于观测值，倍数误差就等于预测值与观测值的比，当倍数差异的值小于等于2时，认为模型预测成功。
3.文献综述
冠心病（coronary artery disease, CAD）是全球致死率最高的疾病之一，该病的起因多是由于冠状动脉血管发生动脉粥样硬化引起冠脉循环储备能力下降，导致心肌缺血、缺氧以及代谢产物的累积。冠心病的临床主要表现有胸闷、心悸，当患者的病情加重时更会产生心绞痛并辐射至机体的左上肢。氯吡格雷（clopidogrel，CLOP）因其能有效地抑制血小板聚集、防止血栓的形成和发展，是临床上常用的防治冠心病的药物[1]。氯吡格雷是一个无活性的前体药物，经口服后迅速吸收，并在肝脏中经两种途径代谢：一是经羧酸脂酶1（CES1）水解成无活性的羧酸衍生物（占总代谢物的约85%），二是经细胞色素P450酶(CYP450酶)代谢成其活性代谢物(CLOP-AM)（如图 Figure 1）。其中不同的CYP450酶参与不同的代谢过程，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19参与中间代谢物——二氧氯吡格雷（2-oxo-clopidogrel）的形成，而CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4参与了后续CLOP-AM的形成。另外，约有50%的中间代谢物会被CES1代谢成无活性形式[2, 3]。CLOP-AM一旦形成就会不可逆地与血小板表面的P2Y12受体结合，进而竞争性地抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）所诱导的血小板聚集和血栓形成[4]。
