多肽药物在体内的分布及其抗肿瘤作用研究文献综述

 2022-12-20 22:56:57

课题来源:自拟课题

一、课题背景

多肽是由几个到几十个天然或非天然氨基酸缩合而成,主要包括酶、细胞因子、激素等 [1]。 多肽可以直接从动植物和微生物中提取,或者由蛋白质经过特定的酶水解以及人工合成等三种方式获得。与小分子药物相比,多肽药物具有免疫原性低、组织渗透性好、低毒性、靶向性、特异性等优点,在抗肿瘤、慢性代谢性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病等方面都表现出显著疗效被广泛研究[2]。

多肽药物在体内的转运途径受分子大小影响。相对分子质量较大的蛋白质等大分子可以通过淋巴循环分布到靶组织或靶器官,淋巴循环也可使药物有效避免首过效应[3]。药物通过被动扩散从血液向淋巴液转运,所以血药浓度一般高于淋巴液中的药物浓度[3]。淋巴管比毛细血管具有更高的渗透性,较大的分子更易穿透淋巴管壁。因此,相对分子质量lt;5000 的小肽几乎全部由血管转运,而部分难以进入毛细血管的大分子多肽与小蛋白质(相对分子质量为5000~12 000)通过淋巴管被吸收[4]。

肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下,局部组织细胞增生所形成的新生物。根据对机体的危害性程度将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤,恶性肿瘤严重威胁着人类健康,发病率及死亡率呈逐年上升的趋势[5]。目前,临床上治疗肿瘤有三大主要手段:手术切除、放射治疗和化学药物治疗。其中,手术和放疗属于局部治疗,只对治疗部位的肿瘤有效,而化疗能够进行全身治疗,无论采取任何给药途径,化疗药物都会随血液循环进入绝大部分组织和器官。但是,化疗药物在治疗过程中不仅作用于肿瘤细胞,同时也会杀死损伤机体的正常细胞,从而对患者产生各种各样的毒副作用,此外,耐药性也是化疗药物的局限性[6]。与传统化疗药物相比,多肽类药物具有分子量小、对肿瘤敏感、不易耐药、成本低等特点[7]。

抗肿瘤多肽药物的机制主要有以下三种:1.激活免疫应答功能:研究表明有多肽药物可以通过刺激非特异性免疫细胞如巨噬细胞的释放抑制癌细胞的增殖[8],也可以利用肿瘤相关抗原以及抑癌基因突变蛋白多肽组成的疫苗激发肿瘤患者自身的特异性免疫应答系统,来达到清除肿瘤细胞而不杀伤正常细胞的目的[9];2.抑制肿瘤新生血管生成:抗肿瘤多肽药物能通过抑制血管生成素2 / TEK 受体酪氨酸激酶和血管内皮生长因子/ 血管内皮生长因子受体2 两条信号通路从而抑制肿瘤血管生成;3.诱导细胞凋亡:与细胞凋亡密切相关的信号通路有很多,比如 Bcl-2 家族和 Fas / Fas L 途径。多肽类药物诱导细胞凋亡可以通过影响这两条通路从而诱导细胞凋亡。

二、主要解决的问题

抗肿瘤多肽药物在未来肿瘤的个体化治疗中表现出广阔的发展和应用前景。本课题旨在对多肽药物在体内的分布及其抗肿瘤作用进行初步探究,为多肽药物的进一步优化和应用提供实验依据。具体如下:

1、观察多肽药物在荷瘤小鼠模型中的抗肿瘤作用

2、观察多肽药物在荷瘤小鼠体内的分布情况

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