姓名

华恬恬

学号

16408809

专业

英语

指导教师

陈菁

课题名称

从ARBs“致癌”事件到原料药安全性风险防范

课题性质

radic; 基础研究 应用课题 设计型 调研综述 理论研究

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究目的

沙坦类药物属于ARBs，即血管紧张素受体拮抗剂，近年来，随着此类药品的专利陆续到期，其原料药需求大幅增加。欧洲药品管理局EMA在18年6月发布公告，在中国华海缬沙坦原料药中检出了微量的基因毒性杂质（二类致癌物）——NDMA，此外氯沙坦、厄贝沙坦也紧急下架。针对此突发事件，EMA联合医药企业、医生专家等迅速做出回应并采取相关措施，但对于此问题，与其“亡羊补牢”，更需从源头做好安全性风险防控。本课题将从案例分析的角度，总结EMA、APIC针对此类事件给予医药生产企业的相关指导、ICH M7及Q9中所涉及的致癌杂质阈值及其风险预防，以及MAH制度在原料药安全风险控制中起到的作用，进一步从风险防控的角度讨论如何做好药品的质量控制工作。

研究内容

1. ARB的基本介绍

降压药作用于肾素-血管紧张素系统（RAS），可以预防和治疗心血管疾病和肾病，主要分为两大类，分别是血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。沙坦类药物均为ARB，通过拮抗AT1诱导的血管收缩、醛固酮释放、儿茶酚胺释放、精氨酸加压素释放、水分摄入和心肌细胞肥大反应，从AT1受体上取代血管紧张素II，从而产生降血压作用。ARB在临床试验中表现出与安慰剂相关的耐受性，可以提升治疗的依从性和持久性。与ACE抑制剂相比，ARB可更有效地阻断血管紧张素II的心血管作用。除治疗上文所提到的疾病之外，ARB还可以减少还有心力衰竭患者的死亡率，降低住院次数和频率。

2. 缬沙坦“致癌”事件简单介绍

欧洲药品管理局EMA在18年6月发布公告，在中国华海缬沙坦原料药中检出了微量的基因毒性杂质亚硝胺（二类致癌物）——NDMA。亚硝胺，或更准确的说是亚硝基胺，是指任何含有亚硝基官能团的分子。尽管此类物质还存在于某些食品和饮用水中，但仍不可接受其存在于在药物中。2018年7月，EMA对含亚硝胺的缬沙坦药品批次进行召回，由此引发了关于N-亚硝基二甲胺（NDMA）可能污染的讨论，疑似是在由溶剂二甲基甲酰胺（DMF）和亚硝酸试剂合成活性药物成分（API）的过程中生成了NDMA。在此之前，各国药典中均未提供NDMA的检测方法。丹麦的一项队列研究结果显示，虽然含NDMA的缬沙坦药物并未在短期内提升患者的患癌风险，但是由于单一癌症结局的不确定性，需要持续性的随访研究来对长期癌症风险进行评估。

3.EMA和APIC 对此给予的相关指导措施

针对此突发事件，EMA联合医药企业、咨询医生专家，迅速做出回应并采取相关措施，在Article 31 review of sartans中建议医药生产企业回顾性审查药物生产工艺环节进行并进行必要的更改，考虑人用医药产品委员会（CHMP）对沙坦类药品的审查结果，严格限制亚硝胺杂质的含量，使其在药品中达到最低。此外还需要对风险评估的顺序进行优化（考虑患者每天服用药物的最大剂量、治疗时间、适应症、患者人数）、在6个月内完成对每一药物中存在NDMA的可能性评估并及时将有关结果告知相关医药监管部门。EMA和EU也将继续监督，审查和考虑其他可能出现亚硝胺的情况。而欧洲原料药委员会（APIC）也在2019年12月召开了相关会议，就加强原料药生产商与药品上市许可人的合作、风险评估的优先顺序以及亚硝胺的检测方法、含亚硝安药品的生命周期管理给出了建议。

4. ICH M7中关于致癌物质的确定与控制以及ICH Q9中的质量风险管理措施

ICH M7的目的是提供适用于诱变杂质的识别，分类，鉴定和控制的实用体系，以限制潜在的致癌风险。ICH M7纳入了安全工作组（SWP）在欧盟有关遗传毒性杂质的准则中首次提出的概念，即“毒理学阈值”（TTC），以定义任何只有有限的或没有安全性数据的化学物质的可接受摄入量，该化学物质的致癌性或其他毒性作用的风险可忽略不计。为控制致癌杂质的摄入，ICH M7从原料属性控制、厂房设施操作环境、生产工艺设计及最终产品的溶出度测试、降解等方面进行了进一步的要求和指导。而ICH Q9则为质量风险管理提供了流程指南，从风险的确定、分析和评估到风险可接受范围的确定、减少风险再对风险进行回顾性审查。质量风险的评估应基于科学知识，并最终与患者保护联系起来，质量风险管理过程的投入时间，形式和文件记录应与风险水平保持一致。

5. MAH制度在原料药安全风险控制中起到的作用

按照欧盟2001/83/EC的规定，药品上市许可持有人（MAH）需要负责确保生产商按要求生产药用产品。MAH对其产品的质量，安全性和有效性负责，包括用于制造成品的原料药（API）、赋形剂和原材料的质量。MAH需要考虑自身对生产工艺的了解情况以及亚硝胺杂质的5个潜在来源。因此，MAH和药品生产厂商应共同采取预防措施，以减少亚硝胺存在的风险。MAH需通过质量协议，确保其和获得生产授权的企业可以从API制造商处获得有关亚硝胺杂质潜在形成和交叉污染可能性的相关信息，必要时需要进行现场检查，还需提醒生产授权的持有人其有责任确保使用按照生产质量管理规范（GMP）生产的活性物质(API)。制造商则应将风险评估所需的信息提供给MAH。

6.总结

随着分析方法的进步，药典的修改、更新与细化，以及医药企业、医生、患者、监管部门对于致癌物质的关注，在缬沙坦中发现NDMA不是一个偶然。EMA和APIC更多聚焦于在事情发生之后如何将影响和危害降到最小，而ICH Q9则是要求从药品的开发到上市的全过程做好质量控制与监督工作，ICH M7更进一步细化了对于药品中致癌杂质的要求和标准。在本课题的这一类事件上需要将M7和Q9两者结合起来，将相关标准结合到风险确定和风险评估的过程中。此外，MAH制度在责任落实方面也有重要意义，在中国2019年新修订的《药品管理法》中也就MAH作了明确规定，与国际法规、标准接轨，MAH与生产商、原料厂商的密切配合与信息共享也是做好原料药安全风险控制的有效措施。

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14.EU. Human medicines committee (CHMP). EMA Advices Companies on Steps to Take to Avoid Nitrosamines in Human Medicines. Amsterdam: EMA, 2019.

学生签名： 年 月 日

指导教师意见：

指导教师签名： 年 月 日

所在教研室审查意见：

负责人签名： 年 月 日