开题报告内容Content：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）Including objectives, methods adopted and literature review, no less than 2000 words
一、背景
可卡因等等兴奋剂的成瘾一直是全球共同面临的一大难题。时至今日，治疗兴奋剂成瘾依旧是一个艰巨的挑战。药物滥用涉及几种学习和记忆机制，对再次成瘾具有影响。在药物作用与周围环境刺激之间形成联想记忆，在禁欲期间收到这些刺激会引起压力并触发对药物的渴望，这可能导致再次使用药物[1]。在针对多种化合物药效的测试里，如纳曲酮、双硫仑、多沙唑嗪和某些疫苗被检测到对药物成瘾具有一定的疗效。如今多巴胺转运蛋白（DAT）成为了治疗可卡因等精神药物成瘾的早期临床前研究重点。
药物成瘾是神经元对长期使用成瘾性药物产生的异常代偿性适应，导致耐受、敏化、依赖、复吸等症状。中脑－边缘奖赏系统是药物成瘾产生的最主要的神经解剖基础。各种成瘾性药物通过作用于奖赏系统，最终引起神经递质释放的改变，产生奖赏效应。与药物成瘾性相关的神经递质主是单胺类神经递质，包括５-羟色胺（5-hydroxytryptamine）、儿茶酚胺（catecholamine），儿茶酚胺包括去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、肾上腺素（epinephrine）和多巴胺（dopamine,DA）。[2]
二、作用机理
多巴胺是去甲肾上腺素的前体物质，是下丘脑和脑垂体腺中的一种关键性神经递质，其增加、减少调控着人的情绪，作用于脑内，DAD1、D2受体完成奖赏效应，使人兴奋或低落。
多巴胺转运蛋白（Dopamine transporter，DAT）位于多巴胺能神经元表面，是负责将多巴胺从突触运输回细胞质底物的跨膜蛋白，通过从突触及其周围空间清除多巴胺，控制其对突触后多巴胺受体的作用，在控制多巴胺介导的神经传递中起关键作用。
多巴胺转运蛋白是Na /Cl-离子依赖型转运蛋白基因家族，又称溶质载体6（SLC6）转运蛋白家族的成员。在脑内，多巴胺能神经元主要分布于腹侧中脑，投射到纹状体区域及前额叶皮层等区域。多巴胺转运体的分布也与此大致相当，主要分布于腹侧中脑、内侧前脑束、纹状体、嗅结节、前额叶皮层和扣带皮层。它嵌入在中枢神经系统里多巴胺能神经元突触前末端的质膜中。它通过转运细胞外的多巴胺，使细胞外间隙的多巴胺水平降低，在控制多巴胺能神经传递的信号幅度和持续时间中起关键作用。也因此，多巴胺转运体的药理学调节可以影响多巴胺能神经元的活性。而多巴胺转运体是许多精神类、成瘾性药物（包括可卡因，苯丙胺和去氧麻黄碱）的主要作用部位，这些药物都会阻断或逆转多巴胺受体的运输，从而增加突触多巴胺能神经传递。[3]
激活中脑边缘多巴胺系统是可卡因成瘾的神经生物学基础。研究表明，可卡因使VTA的多巴胺神经元将储存的多巴胺耗竭性释放，提高多巴胺能神经元胞外多巴胺浓度，进而导致纹状体等神经核的多巴胺释放增强，可卡因诱导的精神运动激活程度也与多巴胺应答有关。同时，可卡因阻断多巴胺转运体重新摄取多巴胺，机制是可卡因和钠离子在多巴胺转运体上的结合位点相同，当可卡因在时，与钠离子竞争性结合同一位点，导致多巴胺转运体无法与多巴胺正常结合，多巴胺在突触间隙的累积，致使多巴胺能神经纤维持续性必奋，让使用者产生快感。急性可卡因通过突触前的D2受体抑制来自中脑边缘系统多巴胺的释放，可卡因还可以通过延长多巴胺的瞬间变化，阻断多巴胺再摄取。多巴胺重复刺激后，神经元细胞的树突分支数目和树突棘数目增多、神经突触密度增加，多巴胺信号通路在可卡因介导的神经元树突重塑中发挥重要的调节作用，进一步导致大脑对可卡因的成瘾。采用体内快速扫描循环伏安法研究可卡因自身给药导致NAc电诱发的多巴胺释放变化，结果显示注射可卡因可增加电诱发的多巴胺释放[4]。
小鼠给予可卡因或苯丙胺后，会引起运动增加，但是在多巴胺转运体基因敲除的小鼠中，这种反应消失了，但是对可卡因的条件位置性偏好仍然存在。只有同时敲除多巴胺转运体和5-羟色胺转运体，才能消除对可卡因的条件位置性偏好。提示可卡因引起的运动增加是主要是通过多巴胺转运体来发挥作用的，而奖赏系统中的选择偏好则需要多巴胺转运体和五羟色胺转运体的共同参与，然而，随后的实验则证实在可卡因自我给药模型中，多巴胺转运体而不是5-羟色胺转运体敲除小鼠的药物成瘾行为急剧减弱，提示多巴胺转运体在可卡因成瘾过程中的关键作用。这一现象在随后有实验室培育出一种特殊小鼠，其多巴胺转运体对于可卡因不敏感。给予该小鼠可卡因后，细胞外的多巴胺水平未能提高，运动程度不增加，条件位置性偏好也未引出。而这样一种变化是可卡因特异的，苯丙胺和吗啡引起的反应是正常的。故而可以推测，胞外的多巴胺的变化是可卡因诱导运动增加和条件位置性偏好的原因。因此，可卡因引起的行为学变化是依赖于多巴胺转运体的正常功能的[5]。
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