开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
心脑血管疾病对人类具有极大危害性,主要的病种有高血压、冠心病、脑梗死和脑出血等。这类疾病的病程长,死亡率高,治疗费用高,治疗药物多,受到国内外广泛关注，以期寻找某些疾病的安全、有效、经济的用药方案[1]。
其中XBD属于二氢吡啶类钙通道抑制剂，能阻断平滑肌的兴奋收缩偶联,扩张血管，目前广泛应用于治疗高血压、心绞痛和其他一些心脑血管疾病,但由于其半衰期短(2～3ｈ),在服药30～45min后即达血药浓度峰值,普通口服制剂在胃肠道内吸收迅速而且完全,具显著的降压作用,可能出现低血压、加重或诱发心绞痛等不良反应[2]。
口服缓控释制剂相对于普通口服制剂有其独特的优势,主要通过胃肠道释药及吸收速度的调整,使药物发挥最佳治疗效果,显著减少可能的不良反应,增加病人服药的顺应性;同时口服缓控释制剂开发周期短,技术含量高,经济风险小且回报丰厚,为制药工业界所看重,是制剂开发中比较活跃的领域[3]。因此国内外开发研究多种XBD缓控释剂型，按其制备工艺可分为骨架型、膜控型缓控释制剂、渗透泵片、植入剂、脉冲制剂等[4]。
渗透泵制剂是口服缓控释制剂中释药行为最理想的给药系统之一,又称推-拉渗透泵，由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成，是以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的一类口服控释制。其释药速度不受胃肠道pH值影响,且个体差异的影响较小。XBD控释片就是采用渗透泵技术制成的一种新型控释制剂,通过半透膜调控的推拉渗透泵的原理,使药物以零级速率释放,一日服药一次即可平稳控制患者血压,患者的顺应性佳,不良反应少,因而在临床上应用较广[5]。
武文英等研究表明XBD缓释片和控释片均有明显降压效果,XBD控释片较XBD缓释片表现出较大的降压谷/峰比及较少的血压变异性(Plt;gt;[6]。两者对大部分血生化指标无明显影响。XBD控释制剂可使药物恒定释放16～18 h,血药浓度平稳地维持至24 h以上。故可每天服1次。达峰浓度时间为6 h。因无普通常释制剂的突释现象,故可减轻药物对胃肠的刺激,避免血药峰浓度过高所致的不良反应,如头胀、头痛、面红及心率快等。由此说明XBD控释片是更高效、平稳、安全的降压药。
根据渗透泵释药原理可将渗透泵片分为两种：第一种是初级单层渗透泵，适合于水溶性较好的药物，利用渗透活性物质溶解产生的包衣膜内外渗透压差将药物饱和溶液从片中通过释药小孔推出。而水溶性差的药物由于不能很快溶解形成饱和溶液并产生足够的渗透压差,因此制成第二种渗透泵:单室双层渗透泵,这种渗透泵拥有双层结构:含药层和助推层,含药层在释药时吸收释放介质中的水分形成药物的混悬液,同时助推层吸水膨胀产生足够的动力使含药层从释药小孔推出,释放药物[6-7]。
Enkhtogtokh等研究表明由于XBD难溶于水（水中溶解度小于10mu;gmL-1），制备单室渗透泵制剂时，很可能出现药物后期释放缓慢的情况,所以选择制备双层渗透泵片，采用助推层来促进后期的释药,实现24 h零级给药[8-9]。 李佳等也采用了乙基纤维素包衣来制备难溶性药物XBD单室双层渗透泵控释片，并测定不同时间药物的释放度，以累积释放量和与国外市售片比较的相似因子为评价指标，采用单因素实验筛选XBD渗透泵控释片的处方[10]。其结果表明片芯处方和包衣增重对XBD渗透泵片的体外释药行为有显著影响。
由于双层渗透泵控释片的片芯需要经过一段时间的水化，才能开始释药（时滞[11]，药物层和助推层中PEO用量会显著影响药物释放。所以在处方研究中需要分别考察含药层高分子聚氧乙烯(PEO)相对分子质量、含药层渗透压活性物质、助推层中高分子PEO相对分子质量、助推层的含量、压力、包衣膜厚度和释药孔孔径等因素对释放度的影响[12-14]。XBD为难溶性药物，其渗透泵片也存在药物释放不完全、达不到预期的零级释放速率等问题，可以考虑采用固体分散体技术[15]。
此外良好的渗透泵控释制剂释药应稳定、不易受体外释放条件的影响,这样才会具有良好的体内体外相关性。需要考虑使用不同的转速、不同的释放介质以及不同温度的释放介质,采用相似因子法对片芯单因素考察结果进行处理，确定最终处方[16]。
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