1.研究目的及其意义
1.1 研究意义
糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重和最常见的微血管并发症，目前DN有效治疗药物和手段相对缺乏。面对DN庞大的病人基数、较高的致死率和发病增长率，研发DN有效药物，仍是当今全球共同面临的重要课题。糖尿病患病率的上升由于人口的增长和老龄化而加剧，从 1980 年到2014 年，全球糖尿病成年人的数量几乎翻了三倍[1]。根据国际糖尿病联合会的糖尿病地图集，中国是世界上糖尿病患者最多的国家之一。 据估计，中国可能有1.139 亿成年人患有糖尿病，占全球糖尿病患者的 24％[2]。糖尿病患者后期常常会出现多种并发症，如糖尿病足、糖尿病眼部并发症、糖尿病神经病变以及糖尿病肾病。目前国内外均对多种化学合成物以及中药提取物进行药理研究，希望找到能够有效防治DN的药物。杜仲为我国特有名贵的滋补药材，众多古籍记载其具有降压、滋肾补肾等肾脏保护的传统功效。早期药理研究表明，杜仲木脂素提取物在高血压肾病的治疗过程中也起到了积极作用[3]。但该药材木脂素部位治疗糖尿病肾病是否有效，通过哪种作用机制实现的，相关的研究证据仍然有限。因此，我们试图通过动物实验探究杜仲木脂素提取物对大鼠糖尿病肾病的治疗作用及其分子机制。
1.2研究目的：
通过大鼠实验探究杜仲木脂素是否对大鼠糖尿病肾病有治疗作用，以及初步探索杜仲木脂素治疗的分子机制，为杜仲木脂素在糖尿病肾病的治疗研究打下基础。
2. 本课题（国内外）研究的历史和现状（背景）
DN早期主要的病理改变为肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜的增厚及系膜区细胞外基质的进行性聚积；后期进展为肾小球、肾小管间质纤维化，最终导致蛋白尿和肾衰竭。DN的发病机制复杂，目前的研究结果提示代谢紊乱、血流动力学改变、炎性反应机制、氧化应激、遗传因素等多种因素均参与了DN 的发病[4]。2001年Brownlee等提出了高血糖导致DM各种并发症的共同机制学说，即多种与DN发生发展密切相关的因素或环节，都可能涉及一个重要的共同机制----氧化应激[5]。
转录因子NF-E2相关因子（Nrf2）是细胞防止氧化应激的重要转录因子，Nrf2可以和抗氧化反应原件（ARE）上的GCTGAGTCA碱基段结合，启动ARE调控的谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、血红素氧合酶（HO1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等基因的表达[6]，上述酶的表达的增加有助于活性氧（ROS）的清除，谷胱甘肽合成增加以及还原醌类化合物、解毒外源性化学物质的增加，从而保护细胞免受氧化应激损伤，维持细胞内氧分压动态平衡[5]。ROS可以活化转化生长因子beta;（TGF-beta;1）信号通路，从而诱导细胞因子分泌，TGF-beta;1不仅可以大量诱导ECM成分表达和沉积于细胞内，还可以抑制ECM降解，最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化[7、8、9]。因此Nrf2通路的活化对于防治DN有重要意义，也将是防治DN的热点方向。Kelch状ECH-相关蛋白1（Keap1）是Nrf2的胞浆抑制子，会抑制Nrf2向核内转移，将Nrf2扣押于胞浆内。正常生理状态，Keap1抑制Nrf2向核内转移，氧化应激状态下，Nrf2与Keap1复合物解离，使Nrf2稳定化并转位进入核内，激活ARE的调控表达[10]。
糖原合成酶激酶-3beta;（GSK-3beta;）是调节糖原代谢的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶，有研究发现，GSK-3beta;参与Nrf2通路负性调节[11、12]， 该酶磷酸化修饰酪氨酸激酶Fyn，从而介导Fyn入核，Fyn参与Nrf2的磷酸化，介导Nrf2出核，最终抑制Nrf2信号通路活化。因此抑制GSK-3beta;，能够活化细胞内的Nrf2信号通路[13、14]，DN的防治与细胞内GSK-3beta;的水平密切相关。
