开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景及意义 ：
肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，这与蛋白质异常表达或异常活动有关。因此，下调与癌细胞生存相关的蛋白被证明是治疗癌症的有效策略。PROTAC (protein - lysis-targeting chimaera, protelysis -targeting chimera)，即蛋白水解靶向嵌合体，是一类新型药物研发技术，相比于传统小分子药物，其具有成药性高，耐药性低，给药途径灵活，用量小，毒性和药物抗性低等明显优势，因此受到广泛关注及研究兴趣。PROTAC 分子由3个基本单元构成，即兴趣蛋白配体、连接器及E3泛素连接酶配体，其工作原理是通过分子内的蛋白配体招募细胞中的E3泛素连接酶，给兴趣目标蛋白标记上泛素化标签，利用自身的泛素-蛋白酶体系统实现对目标蛋白的高效特异性降解。报道指出PROTAC技术能够对 BRD4、ERRalpha;、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38alpha;、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、RIPK2、FLT3等多种致癌蛋白进行降解，进而对肿瘤起到抑制作用[1]。
BRD4被认为是多种病理环境，特别是癌症的一个重要靶点。大量报道指出，PROTAC技术能够成功降解肿瘤中的BRD4蛋白[2]。 相比于传统的蛋白抑制剂，PROTAC分子对目标蛋白的降解更为彻底，因此其脱靶毒性也是大家最为担心的问题之一。为了提高PROTAC分子对肿瘤的靶向性，本课题设计一类基于苯硼酸酯结构的针对BRD4蛋白的PROTAC前药，期待其被肿瘤微环境中高水平ROS激活后释放PROTAC分子，进而发挥疗效，并降低对正常细胞的毒性。
二、文献综述
PROTAC技术优势、应用及未来展望
引言
蛋白质在维持生物体生命中起着至关重要的作用[5]。正确的蛋白质折叠控制细胞的健康和存活。然而，大多数蛋白质天生就容易在其错误折叠或部分错误折叠状态下聚集。此外，蛋白质的错误折叠或错误调节会导致许多疾病的发生，包括神经退行性疾病和癌症等[6]。因此，细胞通过质量控制系统进行重新折叠或降解，消除错误折叠的蛋白质对维持蛋白质稳态和细胞活力至关重要[7]。泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬是细胞内蛋白质降解的两种主要途径[8]。为了靶向范围更广、效率更高的蛋白质进行临床应用，近年来，药物研究人员开发了一系列利用小分子降解蛋白质的新策略。一个代表性的策略是蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)，它通过劫持UPS来降解蛋白质[9]。从理论上讲，PROTACs不仅具有结合活性，而且在应用于传统抑制剂无法给药的或非酶蛋白靶点方面具有很大的潜力。此外，PROTAC技术是事件驱动的，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性。这些特点使得PROTAC技术成为靶向蛋白降解(TPD)的一种有吸引力的策略。本文通过近年来典型的PROTAC应用实例，总结了PROTAC独特的优势和应用以及未来展望。
PROTAC技术的优势
PROTAC是一种双功能杂化分子，它结合E3泛素连接酶和目标蛋白，从而导致暴露在目标蛋白上的赖氨酸被E3泛素连接酶复合物泛素化，然后是UPS介导的蛋白降解[10]。同时，PROTAC可以回收用于后续的降解[11]。
