开题报告课题名称：基于硝基苯结构的BRD4蛋白降解剂前药的设计、合成及活性评价课题性质：基础研究开题报告内容：一、研究背景肿瘤是机体在各种致癌因子的作用下，局部组织细胞异常增生而形成的新生物。
肿瘤的存在严重危害了人类的生命健康。
肿瘤发生过程中，低氧环境是一个很重要的特征。
恶性肿瘤组织内异常血管生成、血管灌注减少及肿瘤细胞无限制的生长,导致微环境中氧含量降低,称为低氧。
低氧环境会改变肿瘤细胞的代谢方式,诱导细胞代谢发生适应性变化,并调节肿瘤细胞中复杂的细胞信号通路[1]，在肿瘤的发展、转移、新生血管的生成乃至肿瘤对放射治疗、化学治疗的抵抗等方面都扮演着重要的角色，是治疗肿瘤的主要障碍之一[2]。
与此同时，低氧也为肿瘤的靶向治疗提供了机会，低氧激活肿瘤前药的开发已成为了近年来的研究热点。
在肿瘤的药物治疗中，小分子诱导的蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras,PROTAC）技术是近年来兴起的一种新型蛋白降解技术。
传统的小分子抑制剂可以抑制酶的活性，阻断疾病相关蛋白质的功能，但在应用上仍有一定的局限性。
相比传统小分子药物，蛋白水解靶向嵌合体用量小、毒性低、给药途径灵活，并在多个方面表现出巨大优势，比如成药性、克服肿瘤耐药性、影响靶蛋白非酶活功能、降解不可成药靶点、提供新型快速可逆化学敲除工具等[3]。
有研究表明，目前,可以从三个方面进行细胞内靶蛋白表达水平的调控：对于从基因层面调控靶蛋白表达水平，典型的有基因编辑技术，它的精确度高、通用性强，但不能进行动态调控，并且具有不可逆性；在RNA层面，可以通过RNA干扰技术靶向目标靶蛋白mRNA，该技术的缺点是效率较低，不适用于研究较为稳定的蛋白质；从蛋白质层面来看，PROTAC技术高效、可逆，并且在靶蛋白突变或者表达量较低的情况下具有良好的耐受性。
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